2021年3月6日，百奧賽圖全資子公司祐和醫(yī)藥的CD40抗體YH003臨床試驗(yàn)申請，獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理（受理號：CXSL2101002），這也意味著YH003成為國內(nèi)繼恒瑞醫(yī)藥SHR-1704之后第二個(gè)申報(bào)臨床的CD40抗體。本文將梳理CD40靶點(diǎn)相關(guān)知識，匯總CD40抗體在研項(xiàng)目，希望給醫(yī)藥界同仁以參考和啟發(fā)。
CD40介紹
CD40，也稱為TNFRSF5，是TNF受體超家族蛋白成員，在多種細(xì)胞類型上均有表達(dá)，包括免疫細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞（APC）及一些腫瘤細(xì)胞。CD40是一種關(guān)鍵的免疫共刺激受體，它的配體CD154（CD40L）主要在活化的T細(xì)胞上表達(dá)。大量研究證實(shí)CD40-CD40L在免疫反應(yīng)中對CD8+ 細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞（CTL）功能起著至關(guān)重要的作用，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答所必需的。因此，一直以來，CD40在免疫腫瘤學(xué)中受到很多關(guān)注。
YH003是基于百奧賽圖RenMab人源化小鼠平臺篩選得到的全人源化CD40抗體。這款抗體藥物通過特異性結(jié)合CD40受體，能夠促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的活化，正向調(diào)控抗腫瘤T細(xì)胞的效應(yīng)活性。
2021年1月12日， 祐和醫(yī)藥宣布在澳洲開展的YH003聯(lián)合特瑞普利單抗（PD1單抗）治療實(shí)體瘤的I/II期臨床研究（代號：YH003002）的劑量遞增階段顯示出了令人鼓舞的抗腫瘤活性。該研究旨在評估YH003聯(lián)合特瑞普利單抗的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。
研究入組了1例68歲女性眼部黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移受試者（代號1001003），患者既往接受過一個(gè)周期Nivolumab治療后疾病進(jìn)展，之后又接受了一個(gè)周期Nivolumab+Ipilimumab治療后依然進(jìn)展，隨后于2020年10月19日入組本研究。該患者先接受一個(gè)周期（21天）的YH003 0.1mg/kg單藥治療，之后接受YH003+特瑞普利單抗240 mg聯(lián)合治療。
截止2021年1月7日，該受試者已經(jīng)接受4個(gè)周期（12周）的研究藥物治療。治療后第10周的影像學(xué)評估結(jié)果顯示為部分緩解（PR），其靶病灶直徑總和較基線縮小38.5%，未觀察到劑量限制性**(DLT)事件，未發(fā)生與研究藥物相關(guān)的不良事件。
在臨床前抗體篩選階段，無論是單藥還是與抗PD-1單抗藥物聯(lián)合使用，YH003在小鼠體內(nèi)對多種腫瘤模型都表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤效果。小鼠藥效學(xué)研究表明，YH003顯著增加了腫瘤浸潤細(xì)胞中的抗腫瘤T細(xì)胞的比例。重要的是，不管是在小鼠還是猴體內(nèi)，YH003即使是在很高的劑量下，仍體現(xiàn)了很好的安全性。
在CD40靶點(diǎn)的藥物開發(fā)上，除了YH003外，還有多家藥企布局研發(fā)，截至目前，全球有20種Anti-CD40抗體藥物正在用于針對腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)，臨床進(jìn)展整理如下（因筆者搜集到的數(shù)據(jù)有限，如有不全，歡迎大家留言補(bǔ)充）：
（數(shù)據(jù)來源：公開資料整理）
上述抗CD40藥物中，進(jìn)展速度最快的是創(chuàng)新藥公司Apexigen在研的APX-005M，目前已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療食道和胃食管連接癌（GEJ）及胰 腺癌。
由上表可知，靶向CD40的研究可謂進(jìn)入群雄爭霸時(shí)代，同時(shí)與其他免疫療法或常規(guī)癌癥治療的聯(lián)合治療也成為一個(gè)趨勢。誰最終能在激烈的角逐中殺出重圍，讓我們拭目以待！
參考來源：
1.https://www.biospace.com/article/releases/alligator-bioscience-presents-positive-biomarker-data-demonstrating-proof-of-mechanism-in-mitazalimab-clinical-phase-i-study/；
2.https://alligatorbioscience.se/en/；
3.http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=Vonderheide RH. Prospect of targeting theCD40 pathway for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2007 Feb 15;13(4):1083-8；
4.Anjuman Ara, Khawaja Ashfaque Ahmed, JimXiang. Multiple effects of CD40-CD40L axis in immunity against infection andcancer. Immunotargets Ther. 2018; 7: 55-61.
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