2021年3月22日，強生旗下楊森公司宣布，創(chuàng)新療法Ponvory（Ponesimod）在美國上市，用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（MS）成人患者。

       Ponesimod是一款口服特異性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調(diào)節(jié)劑。這類藥物能夠通過抑制S1P1受體的活性，將淋巴細胞束縛在淋巴結(jié)中，從而降低循環(huán)淋巴細胞的數(shù)量。因此，更少炎癥細胞能夠進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害髓鞘。髓鞘是包圍神經(jīng)的保護層，在MS患者中受到免疫細胞的攻擊而受損。

       獲批依據(jù)

       Ponesimod的批準主要是基于一項關(guān)鍵性頭對頭臨床3期研究OPTIMUM，在全球28個國家162個臨床中心開展，共入組1133例復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）成人患者，主要終點是年復(fù)發(fā)率（ARR）。結(jié)果顯示，治療108周后，與賽諾菲的特立氟胺相比，Ponesimod的ARR顯著降低30.5％。此外，緩解疲勞的次要終點也得以滿足，并且大腦中的合并孤立活動病灶（CUAL）也降低了56％。

       什么是MS

       MS是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病，影響全球230萬人，受影響女性多于男性。該病特征是脫髓鞘和軸突丟失，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損和嚴重致殘。MS的主要亞型是RMS，占MS患者的85%，包括臨床孤立綜合征（CIS）、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）和活動性繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥（SPMS）。復(fù)發(fā)被定義為新的、惡化的或復(fù)發(fā)的神經(jīng)癥狀，持續(xù)24小時以上，無發(fā)熱或感染。復(fù)發(fā)可能在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)得到完全緩解，或?qū)е鲁掷m(xù)的殘缺和殘疾的累積。

       除了Ponesimod外，目前已上市的治療多發(fā)性硬化癥的S1P受體調(diào)節(jié)劑還有三款，分別是Fingolimod (芬戈莫德)、Siponimod(西尼莫德)和Ozanimod。

       Fingolimod (芬戈莫德)

       2010年獲FDA批準上市，是首 個S1P受體調(diào)節(jié)劑和口服給藥的新型免疫抑制劑，主要通過促使淋巴細胞回遷至淋巴結(jié)和調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的S1P受體。Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與干擾素相比，芬戈莫德可顯著降低RRMS的年復(fù)發(fā)率和殘疾進展，復(fù)發(fā)率可降低近50%。

       2019年7月19日，諾華制藥（中國）宣布，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準芬戈莫德用于治療10歲或10歲以上的RMS患者。此前，該藥曾被NMPA藥品審評中心入選第一批《臨床急需境外新藥名單》。

       Siponimod(西尼莫德)

       西尼莫德是新一代、選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑。西尼莫德特有雙重機制，一方面阻止淋巴細胞進入MS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，起到抗炎作用；另一方面能直接在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮促進髓鞘再生提供神經(jīng)保護作用。

       西尼莫德的獲批是基于III期EXPAND研究的開創(chuàng)性數(shù)據(jù)，是在廣泛的SPMS患者群體（1651名EDSS評分3.0-6.5的SPMS患者）中開展的最大規(guī)模的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，評估了西尼莫德在SPMS患者中的長期療效和安全性。研究結(jié)果顯示，西尼莫德顯著降低了3個月確證殘疾進展風(fēng)險（與安慰劑相比降低21%，P=0.013；在篩查前2年存在復(fù)發(fā)活動性患者中，與安慰劑相比降低33%，P=0.0100）。同時，西尼莫德顯著降低6個月殘疾進展風(fēng)險（與安慰劑相比降低26%，P=0.0058），并將年化復(fù)發(fā)率降低了55%。同時，在包括認知、MRI疾病活動和腦容量損失（腦萎縮）方面也表現(xiàn)出積極的結(jié)果。

       Ozanimod（Zeposia）

       Ozanimod是一種S1P受體調(diào)節(jié)劑，與S1P受體1和5位具有高親和力。Ozanimod阻止淋巴細胞從淋巴結(jié)流出的能力，從而減少外周血中淋巴細胞的數(shù)量。Ozanimod在多發(fā)性硬化癥中發(fā)揮治療作用尚不清楚，但可能涉及減少淋巴細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移。2020年4月，F(xiàn)DA批準0.92毫克的Ozanimod用于治療RMS，包括臨床孤立的綜合癥，復(fù)發(fā)性疾病和活動性繼發(fā)性進行性疾病。

       此次批準是基于一項關(guān)鍵的、三階段、多中心、隨機、雙盲、主動對照試驗SUNBEAM，結(jié)果顯示，與活性對照干擾素β-1a療法相比，Ozanimod在治療第一年中將患者的年復(fù)發(fā)率ARR降低48%。同時，它將患者的T1-GdE大腦病變數(shù)目降低了63%。

       國內(nèi)企業(yè)S1P受體調(diào)節(jié)劑研發(fā)情況

       CBP-307

       CBP-307是康乃德自主研發(fā)的全新第二代S1P1激動劑，將用于治療多種不同的自身免疫疾病，包括多發(fā)性硬化癥、銀屑病和炎癥性腸病等。在兩項已完成的1期臨床研究中，CBP-307已表現(xiàn)出出色的安全性和有效的T細胞調(diào)節(jié)活性，以及優(yōu)異的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。CBP-307目前正在進行兩項2期研究，以評估其對中重度潰瘍性結(jié)腸炎和中重度克羅恩病患者的療效和安全性。

       Etrasimod

       Etrasimod是一種新一代、口服、高選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑，具有同類更具優(yōu)勢的潛力?；诂F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)及其選擇性地與S1P受體1、4和5結(jié)合的特點，與現(xiàn)有同類藥物相比，Etrasimod可能具有更好的安全性與有效性。前期的臨床試驗中Etrasimod顯示出了可能是同類最 佳的藥代和藥效動力學(xué)，具有起效快及T淋巴細胞可迅速恢復(fù)的優(yōu)勢。

       在合作伙伴Arena Pharmaceuticals公司針對中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎（簡稱UC）患者開展的隨機、雙盲2期OASIS臨床試驗中，Etrasimod達到預(yù)定的療效終點，并且耐受性良好。云頂新耀目前正在開展針對UC的3期臨床試驗，以期該藥物能夠在其業(yè)務(wù)領(lǐng)域內(nèi)獲得治療中度至重度UC患者的上市批準。Etrasimod也具有治療其他自身免疫性適應(yīng)癥的潛力，包括克羅恩病（CD) 與特應(yīng)性皮膚炎等。

       盡管多發(fā)性硬化癥的全球發(fā)病率很低，僅為0.03%，但多發(fā)性硬化癥一直都是制藥領(lǐng)域充滿活力的領(lǐng)域之一，第一款口服S1PR調(diào)節(jié)劑類藥物Fingolimod的成功刺激了人們對S1PR1特異性更強的藥物的開發(fā)，希望在降低副作用的同時獲得更好的療效，減少心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等安全問題。新一代口服S1PR調(diào)節(jié)劑藥物給多發(fā)性硬化癥患者帶來了福音，也證明了人類在延緩多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域又取得了明顯的進步。而且研究發(fā)現(xiàn)，S1PR調(diào)節(jié)劑類藥物在其他的炎癥性疾病中也有效果，比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多肌炎等，S1PR已經(jīng)成為干擾S1P介導(dǎo)的細胞反應(yīng)的一個有吸引力的藥理靶點，S1PR的秘密等待著人們?nèi)ミM一步的探索和發(fā)現(xiàn)。

       參考來源：

       1. National MS Society Brochure. Disease Modify Therapies for MS. http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.

       2. Antel J et al. Acta Neuropathol 2012; 123:627-38

       Kappos L, et al. Long-term Efficacy and Safety of Siponimod in Patients with SPMS: EXPAND Extension Analysis up to 5 Years. Neurology. 2020; 94 (15 Supplement).

       3. Pan S , Gray N S , Gao W , et al. Discovery of BAF312 (Siponimod), a Potent and Selective S1P Receptor Modulator[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, 4(3):333-337.

       4. Janssen官網(wǎng)，Janssen Announces U.S. FDA Approval ofPONVORY® (ponesimod), an Oral Treatment for Adults with Relapsing MultipleSclerosis Proven Superior to Aubagio? (teriflunomide) in Reducing AnnualRelapses and Brain Lesions.

       5. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-ponvory-ponesimod-adults-relapsing-multiple-sclerosis-5464.html.