依洛尤單抗（Evolocumab）是一種人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2），能有效降低血脂異?；颊叩腖DL-C水平。依洛尤單抗于2015 年7 月17 日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，2015 年8 月27 日獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2016 年1 月22 日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，2018 年7 月31 日獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市，商品名為瑞百安，適應(yīng)證為治療成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥以及治療成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病，以降低心肌梗死、中風(fēng)和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。

       作用機(jī)制

       依洛尤單抗是一種人單克隆IgG2 抗體，為一種PCSK9抑制劑，可選擇性地與PCSK9 結(jié)合，阻止血液中的PCSK9 與肝細(xì)胞表面的LDLR結(jié)合，從而阻止PCSK9 介導(dǎo)的LDLR降解，并使LDLR順利循環(huán)回到肝細(xì)胞表面。依洛尤單抗通過(guò)抑制PCSK9 與LDLR的結(jié)合，增加了LDLR的數(shù)量，從而清除血液中的LDL-C 。      

       藥物代謝動(dòng)力學(xué)

       依洛尤單抗與PCSK9 的結(jié)合可表現(xiàn)出非線性動(dòng)力學(xué)特性，在劑量＜140 mg時(shí)最為顯著。健康受試者單次皮下注射依洛尤單抗劑量為140 mg或420 mg后，3～4 d 可達(dá)到最高血藥濃度，其絕 對(duì)生物利用度為72%；當(dāng)皮下注射依洛尤單抗劑量≥140 mg時(shí)，藥物的暴露與劑量的增加呈正相關(guān)。單次靜脈注射依洛尤單抗420mg后，其穩(wěn)態(tài)分布容積為（3.3±0.5）L，表明依洛尤單抗組織分布有限；其平均系統(tǒng)清除率為（12±2）mL/h，反映機(jī)體清除依洛尤單抗的能力較強(qiáng)。依洛尤單抗在140 mg，q2w（每?jī)芍芤淮危┗?20 mg，q4w（每四周一次）的給藥劑量下，血清谷濃度有2～3 倍的蓄積，最小血藥濃度（cmin）分別為（7.21±6.6）μg/mL 和（11.2±10.8）μg/mL；給藥12 周后其血清谷濃度接近穩(wěn)定狀態(tài)，依洛尤單抗消除的有效半衰期為11～17 d。

       臨床試驗(yàn)中的有效性及安全性

       2017年"FOURIER研究"首次證實(shí)了依洛尤單抗顯著的降脂及心血管保護(hù)作用，《2018年AHA血脂管理指南》推薦：在極高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中，降脂治療不達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)用PCSK9抑制劑進(jìn)行治療，可以改善患者預(yù)后，減少心血管事件發(fā)生。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)了依洛尤單抗在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病治療中的獲益，為其上市提供了直接的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而上市后依洛尤單抗在臨床實(shí)踐即真實(shí)世界中的應(yīng)用情況對(duì)于進(jìn)一步評(píng)估其臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)則具有更加重要的意義，尤其對(duì)臨床醫(yī)師掌握依洛尤單抗的安全性及有效性具有重要的作用。

       1、用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的療效

       （1）單獨(dú)用藥。1 項(xiàng)由 406 例受試者（2.6 mmol/L< LDL-C＜4.9 mmol/L）參與的隨機(jī)、雙盲 、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（MENDEL，NCT01375777）研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組和依折麥布片組比較，當(dāng)依洛尤單抗給藥劑量為70 mg，q2w時(shí)，依洛尤單抗組患者的LDL-C水平顯著降低；當(dāng)依洛尤單抗給藥劑量為105mg 或140 mg，q2w時(shí)，依洛尤單抗組患者的 PCSK9水平降低更顯著，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著增加，三酰甘油（TG）含量輕微減少；同時(shí)，依洛尤單抗組、安慰劑組和依折麥布片組患者的治療突發(fā)事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。另外1項(xiàng)國(guó)際性多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（MENDEL-2，NCT01763827）發(fā)現(xiàn)，用藥12周時(shí)，口服安慰劑（qd）和依洛尤單抗皮下注射 140 mg（q2w）組患者的 LDL-C 水平降低了57%，口服安慰劑（qd）和依洛尤單抗皮下注射 420 mg（q4w）組患者的 LDL-C 水平降低了56.1%，其 LDL-C降低水平分別比依折麥布（qd）和安慰劑皮下注射（q2w）組高 39.2%和 37.5%；同時(shí)，與依折麥布（qd）和安慰劑皮下注射（q2w）組比較，依洛尤單抗還可顯著降低載脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、膽固醇（TC）/HDL-C、ApoB/ （載脂蛋白 A1）ApoA1、脂蛋白 a[ Lp（a）] 和 TG 的水平，顯著增加 HDL-C的水平。

       （2）聯(lián)合他汀類藥物。對(duì)于有 CVD 風(fēng)險(xiǎn)的患者，高劑量的他汀類藥物治療未必能取得最 佳療效（LDL-C＜1.81 mmol/L）。因此，他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗用藥已成為調(diào)節(jié)血脂的有效策略。多個(gè)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有 CVD 風(fēng)險(xiǎn)的患者在接受一段時(shí)間的他汀類藥物降血脂治療后，再聯(lián)用依洛尤單抗，結(jié)果其體內(nèi)的 LDL-C 水平均能得到進(jìn)一步降低。尤其是對(duì)服用了高劑量他汀類藥物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他?。┤圆荒苡行Ы档?LDL-C水平的患者來(lái)說(shuō)，依洛尤單抗將是一種有效治療藥物。對(duì)于CVD高風(fēng)險(xiǎn)的血脂異常患者，在接受一段時(shí)間的他汀類藥物降血脂治療后，聯(lián)用依洛尤單抗能進(jìn)一步降低LDL-C水平。

       （3）聯(lián)合他汀類藥物和依折麥布片用藥。在結(jié)束依洛尤單抗母試驗(yàn)后，完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的患者可被納入OSLER-1 研究，完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的患者可被納入OSLER-2 研究。 OSLER-1和 OSLER-2研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，聯(lián)合治療組治療 12周可使患者LDL-C水平降低 61%，1年CVD風(fēng)險(xiǎn)降低53％。OSLER-1 研究 2 年結(jié)果證實(shí)，依洛尤單抗治療2年持續(xù)有效，且安全性和耐受性良好。OSLER-1研究 4年結(jié)果表明，依洛尤單抗可顯著降低血脂異常患者的 LDL-C水平及 CVD風(fēng)險(xiǎn)，讓患者獲益長(zhǎng)達(dá) 4年，同時(shí)其安全性、耐受性良好。作為目前最長(zhǎng)時(shí)間的PCSK9抑制劑臨床試驗(yàn)，該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了依洛尤單抗能安全、有效、長(zhǎng)期地改善CVD患者的預(yù)后。

       2、用于他汀類藥物不耐受患者的療效

       研究報(bào)道，多達(dá)10%～20%的患者對(duì)他汀類藥物不耐受，這主要是由該類藥物肌肉相關(guān)的不良反應(yīng)造成的，而依洛尤單抗將成為他汀類藥物不耐受患者治療高膽固醇血癥的有效藥物。 1 項(xiàng)由 160例他汀類藥物不耐受患者參與的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，依洛尤單抗能顯著降低該類患者的LDL-C水平。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GAUSS-2，NCT01763905）結(jié)果表明依洛尤單抗降低LDL-C的效果優(yōu)于依折麥布片；另外，依洛尤單抗組還顯著降低了患者 ApoB、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/ApoA1 和 Lp（a）水平。與依折麥布片組比較，依洛尤單抗組患者的 ApoB 和 Lp（a）水平分別降低了 43.1%～45.8%和 22.1%～27%。

       3、用于雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的療效

       研究表明，依洛尤單抗對(duì) HeFH 和 HoFH 這兩種家族遺傳病也顯示出良好的治療效果。HeFH是最常見(jiàn)的一種家族遺傳病，往往導(dǎo)致較高的早發(fā)性 CVD 發(fā)病率和病死率，且傳統(tǒng)的降脂藥物不能使 HeFH 患者的 LDL-C 水平降到理想程度。對(duì) 329例HeFH患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受依洛尤單抗（140 mg，q2w 或 420 mg，q4w）治療12周后，LDL-C水平均顯著降低達(dá) 60%左右，且耐受性良好，發(fā)生不良反應(yīng)的概率極低；另外，與安慰劑組比較，依洛尤單抗組（140 mg，q2w或 420 mg，q4w）還顯著降低了患者的 ApoB、Lp（a）、TG、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/ApoA1的水平，升高了 HDL-C和 ApoA1的水平。

       4、用于純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的療效

       HoFH 是一種伴隨 LDLR 功能受損的、罕見(jiàn)且嚴(yán)重的遺傳性 CVD，可導(dǎo)致體內(nèi) LDL-C 水平升高，加速了CVD 的發(fā)展。1項(xiàng)研究對(duì)象為 50例（年齡≥12歲）HoFH患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（TESLA，NCT01588496）研究表明，依洛尤單抗對(duì)HoFH患者具有良好的耐受性，為降低該類患者 LDL-C水平提供了有效選擇。不過(guò)，該研究也指出對(duì)于攜帶 2個(gè) LDL受體突變基因（LDL受體功能喪失）的患者，依洛尤單抗治療無(wú)效。另一項(xiàng)以 106例 HoFH患者（年齡≥12歲）為研究對(duì)象，包括 34 例接受 LDL 血漿清除治療的患者的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HoFH患者長(zhǎng)期使用依洛尤單抗具有持續(xù)的降血脂作用。

       5、降低確診CVD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)

       1項(xiàng)研究對(duì)象為27 564 例CVD患者，其中 81%為心肌梗死患者，19%為非出血性卒中患者，13%為有癥狀的外周動(dòng)脈疾病患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（FOURIER，NCT01764633）表明，在他汀類藥物治療的背景下，依洛尤單抗可將CVD 患者的 LDL-C 水平降低到目標(biāo)值以下，并能顯著降低心血管事件發(fā)生率。

       近期，有研究通過(guò)評(píng)估依洛尤單抗在更大規(guī)模匯總樣本、更多額外亞群中的影響拓展了既往研究結(jié)果，進(jìn)一步肯定了依洛尤單抗治療無(wú)論種族均可帶來(lái)一致的顯著LDL-C水平降低。而值得我們中國(guó)醫(yī)生和患者關(guān)注的是，有2型糖尿病的亞洲受試者應(yīng)用依洛尤單抗LDL-C降低最為顯著，使95.1%的患者實(shí)現(xiàn)LDL-C＜70 mg/dl，86. 9%的患者LDL-C降低≥50%。此外，在所有安慰劑對(duì)照研究的匯總分析、所有依折麥布對(duì)照研究的匯總分析、他汀不耐受人群、高膽固醇血癥/混合型血脂異常（安慰劑或依折麥布對(duì)照）人群中，亞裔受試者均從數(shù)值上顯示出更高的LDL-C達(dá)標(biāo)率（無(wú)論＜70 mg/dl或降幅≥50%）。這對(duì)目前我國(guó)心血管疾病患者尤其是極/超高危患者LDL-C達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)不夠理想的現(xiàn)狀而言，無(wú)疑是一個(gè)好消息。隨著研究的進(jìn)一步分析，我們相信依洛尤單抗的適應(yīng)證會(huì)越來(lái)越寬，為越來(lái)越多心血管患者帶來(lái)曙。

       參考資料

       [1]陳文文,李振山,劉妍妍,耿濤,劉燕琳,黨和勤,景彩.PCSK9抑制劑依洛尤單抗在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2020,40(03):344-348.

       [2]劉東華,李祥鵬,徐龍,楊雪,李靜,曲海軍,邢曉敏,程紹遠(yuǎn),張斌,王攀峰,荊凡波.新型降脂藥PCSK9抑制劑依洛尤單抗的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2020,31(23):2938-2944.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。