阿魏酸是一種酚類化合物，為肉桂酸的衍生物，因首次從植物阿魏中分離出而得名，其廣泛分布于植物界，尤其是傘型科，毛茛科和禾本科，如當(dāng)歸、川芎、升麻、天竺葵和蘆根中。阿魏酸游離態(tài)很少見，通常與木質(zhì)素和多糖交聯(lián)形成部分植物的細(xì)胞壁，結(jié)構(gòu)為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸，如下圖所示。

       阿魏酸是一種具有多種功能的生物活性物質(zhì)，它不僅是抗氧化劑，也是抗炎因子。它可以去除過量的活性氧，也可以直接清除產(chǎn)生的自由基和酶自由基，從而抵抗氧化損傷，減少炎癥反應(yīng)，對(duì)保護(hù)腎臟和心血管疾病有一定的作用。此外，阿魏酸可以抑制血小板聚集和釋放血栓素類物質(zhì)來抵抗血栓形成，抑制肝臟膽固醇合成以減少血液脂質(zhì)，還可用于預(yù)防冠心病等。

       1、抗氧化作用

       近年研究表明，阿魏酸可以通過清除氧化自由基，抑制活性氧（ROS）的產(chǎn)生，并參與多種信號(hào)通路來發(fā)揮抗氧化作用。阿魏酸表現(xiàn)出抗氧化活性，是通過從酚羥基中貢獻(xiàn)一個(gè)氫原子來對(duì)抗自由基，因此它在其他類似系統(tǒng)中表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗炎活性。通過與酥油比較，發(fā)現(xiàn)酚酸的抗氧化能力相當(dāng)于卵磷脂對(duì)時(shí)間依賴性過氧化值的抑制能力。阿魏酸的共振穩(wěn)定性是其抗氧化特性的主要原因。此外，阿魏酸對(duì)活性氧也表現(xiàn)出清除作用，這與超氧化物歧化酶（SOD）的清除作用相似。

       此外，阿魏酸有很強(qiáng)的抗氧化性，能抑制光老化。研究表明，阿魏酸的局部防老化劑復(fù)合物對(duì)人類皮膚急性光損傷具有潛在的光保護(hù)作用，其對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原蛋白、彈性蛋白等皮膚內(nèi)部的主要有效結(jié)構(gòu)有保護(hù)作用。同時(shí)能抑制黑色素生成的主要酶（酪氨酸酶）生成，并抑制黑色素細(xì)胞的生成，從而有助于減少細(xì)小的皺紋和現(xiàn)有的色斑。因此，阿魏酸可作為防曬霜、延緩皮膚因光老化過程和美白增亮成分而廣泛應(yīng)用于護(hù)膚配方中。良好的皮膚滲透性，與許多化妝品配方的相容性，以及其他成分的穩(wěn)定特性，使阿魏酸成為美容學(xué)中越來越多的化合物。

       2、抗血栓

       體外實(shí)驗(yàn)顯示阿魏酸可通過抑制血小板聚集和降低凝塊回縮活性對(duì)凝血酶（THR）或膠原蛋白/腎上腺素刺激的血小板活化起到抑制作用，使血小板分泌的5-羥色胺減少。阿魏酸的抗凝血作用還體現(xiàn)在通過內(nèi)外源途徑的延長(zhǎng)以及血漿凝固中再鈣化時(shí)間的延遲。阿魏酸在體內(nèi)急性血栓栓塞模型中也具有抗血栓形成作用，其可降低體內(nèi)αIIbβ3/FIB和AKTTHR刺激的血小板活化。其發(fā)揮抑制血栓素的作用的機(jī)制主要有3種，一是抑制磷脂酶A2(PLA2)，從而阻止花生四烯酸的游離，阻斷生成TXA2，二是選擇性抑制合成血栓素的酶，三是拮抗血栓素。阿魏酸能降低磷酸二酯酶活性、增加環(huán)磷酸腺苷( c-AMP) 水平，也說明其抑制血小板聚集的作用。

       3、降血脂

       研究認(rèn)為，在肝臟中，阿魏酸能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制羥戊酸-5-焦磷酸脫氫酶的活性，從而抑制肝臟合成膽固醇，使血脂水平得以降低。研究發(fā)現(xiàn)，用高脂飼料(添加0. 2% 的阿魏酸) 飼喂大鼠4周，大鼠血清的膽固醇含量明顯低于不加阿魏酸的高脂飼料所飼喂的對(duì)照組，表明阿魏酸能降低血脂水平。此外，研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸還可以通過調(diào)節(jié)特定腸道微生物，抑制脂肪酸合酶（FASN）和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）的表達(dá)，并最終減少甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）在肝臟中的沉積，從而起到降血脂作用。

       4、對(duì)心肌的保護(hù)作用

       阿魏酸在動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)中的研究結(jié)果表明，它對(duì)心血管疾病等幾種病理疾病具有很高的治療和預(yù)防潛力。阿魏酸可通過ERK1/2和NO/ET-1 信號(hào)保護(hù)血管內(nèi)皮，從而可減少血管損傷，降低因血管病變引發(fā)的心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)。有研究建立了大鼠心肌再灌注損傷模型，在缺血再灌注損傷的心臟中檢測(cè)到與鐵死亡高度一致的指標(biāo)。這些指標(biāo)在阿魏酸治療后得到顯著改善。進(jìn)一步探究表明，阿魏酸提高了抗氧化酶超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，降低了丙二醛水平，改善了活性氧的產(chǎn)生，促進(jìn)了三磷酸腺苷的生成。阿魏酸通過上調(diào)AMPKα2的表達(dá)來抑制鐵死亡，結(jié)果表明阿魏酸可降低心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)階段，已有將阿魏酸在臨床上作為輔助抗心肌損傷藥物使用的報(bào)道。

       5、抗纖維化作用

       纖維化是器官損傷引起的一種異常的傷口愈合反應(yīng)，在受傷的器官和血管中形成瘢痕組織。當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)（EM）過度產(chǎn)生沉積在器官組織中并在器官的結(jié)締組織中積累時(shí)，器官結(jié)構(gòu)會(huì)被破壞，功能受損。研究表明，阿魏酸可通過抑制PTP1B（一種負(fù)責(zé)去磷酸化的關(guān)鍵蛋白激酶）活性并促進(jìn)腺苷-磷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化來改善肝臟炎癥和肝纖維化損傷。阿魏酸可通過改善包括膠原蛋白Ⅰ、TGF-β、p-smad2/3在內(nèi)的纖維化蛋白的表達(dá)，以劑量依賴的方式阻止肺纖維化的進(jìn)展，并阻止上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。

       6、抗糖尿病作用

       研究報(bào)道，阿魏酸酰胺可通過氧化物還原蛋白1（PRDX1）靶點(diǎn)的作用改善鏈脲佐菌素-煙酰胺（STZ-NA）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的高血糖和高脂血癥。大鼠氧化應(yīng)激或毒性的降低可有助于β細(xì)胞增殖并促進(jìn)胰腺中分泌更多的胰島素。胰島素的分泌增加還可導(dǎo)致糖異生作用增加，從而降低血糖水平，并減緩其余器官如脾的損傷。研究表明，阿魏酸能保護(hù)β細(xì)胞免受妊娠糖尿?。℅DM）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并能使 β細(xì)胞免受GDM的影響。在一項(xiàng)阿魏酸對(duì)GDM大鼠胰島 β細(xì)胞和胎盤組織的保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)中顯示，阿魏酸能明顯上調(diào)GDM引起p-IRS1、p-IRS2、p-PI3K、GLUT1、GLUT3和 GLUT4、bc1-2和粘蛋白的表達(dá)；并明顯降低GDM組胎盤組織中NF-kB、ICAM-1、TNF-α、IL-β、bax和caspase-3的蛋白表達(dá)水平。

       7、抗細(xì)胞凋亡作用

       細(xì)胞凋亡是體內(nèi)清除衰老細(xì)胞的一種自然方法，是維持組織內(nèi)細(xì)胞數(shù)量平衡的一種機(jī)制。細(xì)胞凋亡不當(dāng)（過多或過少）是許多疾病的原因之一，包括神經(jīng)退行性疾病、缺血性損傷、自身免疫性疾病和多種癌癥。研究表明，細(xì)胞凋亡主要由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性通路和死亡受體介導(dǎo)的外源性通路兩種途徑介導(dǎo)。最新研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸可以通過介導(dǎo)不同的靶點(diǎn)發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。

       8、抗神經(jīng)損傷作用

       阿魏酸在廣泛的動(dòng)物模型中體現(xiàn)了神經(jīng)保護(hù)作用。因其強(qiáng)大的抗氧化和抗炎作用同時(shí)還調(diào)節(jié)獨(dú)特的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，同時(shí)與其他食物中的多酚和抗氧化劑相比，它在血液中停留的時(shí)間更長(zhǎng)，并且很容易穿過血腦屏障。使其可以預(yù)防和治療不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、抑郁癥、缺血再灌注損傷、阿爾茨海默氏病和帕金森病等。研究證實(shí)，阿魏酸對(duì)阿爾茨海默病的治療機(jī)理與其調(diào)節(jié)b-分泌酶的作用相關(guān)。在較低的濃度下（25-50mM），阿魏酸減少了海馬神經(jīng)元的細(xì)胞死亡。而在更高的濃度下（250-500mM），它可以減少由蛋白質(zhì)氧化和脂質(zhì)過氧化引起的羥基自由基。阿魏酸（200mM）有助于減少H2O2引起的外周血單核細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化。長(zhǎng)時(shí)間服用阿魏酸可抑制內(nèi)皮細(xì)胞和誘導(dǎo)性細(xì)胞的表達(dá)小鼠海馬和大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中的NOS（iNOS）。

       9、阿魏酸的抗菌、抗病毒作用。

       阿魏酸具有廣譜的抑菌作用，可以抑制部分細(xì)菌和微生物如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、等致病性細(xì)菌和其他腐敗菌的生長(zhǎng)。有研究表明阿魏酸吸附并摻入細(xì)菌膜中，親和力導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜呼吸活動(dòng)減少，脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，表現(xiàn)出細(xì)菌膜功能障礙，在表面產(chǎn)生許多囊泡。表明阿魏酸在細(xì)菌膜內(nèi)外起作用，在阿魏酸存在下會(huì)導(dǎo)致氧化修飾增加并隨后破壞細(xì)菌膜，而不會(huì)引起可檢測(cè)的遺傳毒性。阿魏酸可以顯著抑制感冒病毒、艾滋病病毒及呼吸道合胞體病毒( RSV)。研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸鈉鹽可通過激活TLR7/9-MyD88-IRF7信號(hào)通路和抑制NF-κB信號(hào)通路，抑制感染小鼠流感病毒復(fù)制，促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素（IFN -I），從而預(yù)防甲型流感病毒（IAV）的感染。用流行性的感冒病毒去感染老鼠的巨噬細(xì)胞RAW264. 7，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用阿魏酸、異阿魏酸處理可降低干擾素-8的生成量，活體實(shí)驗(yàn)也顯示同樣趨勢(shì)。使用同一細(xì)胞系，針對(duì)RSV誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥蛋白-2，觀察研究阿魏酸對(duì)其影響，結(jié)果表明，阿魏酸可大幅減少該蛋白的生成量。此外因?yàn)辄S嘌呤氧化酶與某些炎癥性疾病相關(guān)，所以阿魏酸抑制病毒的機(jī)理也可能與其抑制該酶的活性有密切聯(lián)系。

       參考資料

       [1]陳海旭.阿魏酸的應(yīng)用研究和展望[J].產(chǎn)業(yè)與科技論壇,2023,22(08):47-49.

       [2]唐瀟瀟,溫偉烜,李佳樂,等.阿魏酸藥理活性研究進(jìn)展[J].廣州化工,2024,52(06):22-25.

       [3]張欣,高增平.阿魏酸的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代中藥,2020,22(01):138-147.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證