近日（4月16日）轟動腫瘤圈的一件大事就是FDA批準(zhǔn)BMS（百時美施貴寶）的PD-1單抗納武利尤單抗（opdivo，簡稱O藥）聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌和食管腺癌患者。這是首 款獲FDA批準(zhǔn)的一線治療胃癌的免疫療法。

       這項批準(zhǔn)是基于一項代號為CheckMate-649的研究，這是一項隨機(jī)、多中心、開放性的III期臨床研究，旨在評估與單獨(dú)化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效。納入研究的患者既往都未接受過治療，且HER2表達(dá)為陰性。

       研究主要終點(diǎn)為與單獨(dú)化療相比，納武尤利單抗（O藥）聯(lián)合化療用于PD-L1表達(dá)陽性（CPS≥5）患者的總生存期（OS），以及基于盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會（BICR）評估的無進(jìn)展生存期（PFS）。

       整個研究共納入樣本2032例，中國亞組患者共計208例。研究結(jié)果顯示，OS方面，在PD-L1 CPS≥5的患者中，聯(lián)合治療組的中位OS為15.5個月，單獨(dú)化療組為9.6個月（下圖a）。在PD-L1 CPS≥1患者中，聯(lián)合治療組的中位OS為14.3 個月，單獨(dú)化療組為9.9 個月（下圖b）。在所有隨機(jī)人群中，聯(lián)合治療組的中位OS為14.3個月，單獨(dú)化療組為10.3 個月（下圖c）。在所有隨機(jī)人群中，聯(lián)合治療組均顯示出具有臨床意義的總生存期獲益。

       相比化療，聯(lián)合治療組顯示出具有臨床意義的總生存期獲益

       （a） PD-L1 CPS≥5；（b）PD-L1 CPS≥1；（c）所有人群

       無進(jìn)展生存期(PFS)方面，在PD-L1 CPS≥5的患者中，聯(lián)合治療組的中位PFS為8.5 個月，單獨(dú)化療組4.3個月（下圖a）。在PD-L1 CPS≥1患者中，聯(lián)合治療組的中位PFS為8.3 個月，單獨(dú)化療組為4.9 個月（下圖b）。在所有隨機(jī)人群中，聯(lián)合治療組的中位PFS為8.3個月，單獨(dú)化療組為5.6 個月（下圖c）。在所有隨機(jī)人群中，聯(lián)合治療組均顯示出具有臨床意義的無進(jìn)展生存期獲益。

       相比化療，聯(lián)合治療組顯示出具有臨床意義的無進(jìn)展生存期獲益

       （a） PD-L1 CPS≥5；（b）PD-L1 CPS≥1；（c）所有人群

       在中國人群中，與單獨(dú)化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌，取得了具有臨床意義的OS及PFS獲益。無論 PD-L1 表達(dá)陽性且聯(lián)合陽性評分（CPS）≥5、CPS≥1 的患者，還是所有隨機(jī)人群，均觀察到 OS 及 PFS 獲益。

       除了進(jìn)口PD-1單抗O藥在胃癌展現(xiàn)不俗療效外，國產(chǎn)PD-1單抗也是奮起直追，一起來看下有哪些值得期待的組合。

       1. 卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX）后序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼

       3月25日，《臨床腫瘤研究》（Clinical Cancer Research）雜志在線發(fā)表了卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX）序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼方案一線治療HER2陰性晚期胃/胃食管交界處腺癌的研究結(jié)果。這項全國多中心II期臨床試驗由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭，結(jié)果顯示，在48例進(jìn)行療效和安全性分析的患者人群中，該方案的客觀緩解率（ORR）為58.3％，疾病控制率（DCR）高達(dá)93.8%，中位總生存期（mOS）達(dá)14.9個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)6.8個月（95％CI 5.6-9.5）。

       此次卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的研究，其全人群OS已達(dá)14.9個月，再次證明免疫聯(lián)合治療的潛力。

       2. 信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療胃/胃食管結(jié)合部腺癌

       該研究是一項開放標(biāo)簽、多中心、Ⅰb期研究，共納入20例無法切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者。病人接受靜脈注射200mg信迪利單抗并聯(lián)合CapeOx, 每21天給藥，共6個周期；在聯(lián)合治療后，患者繼續(xù)接受信迪利單抗（200mg）作為維持治療，每3周進(jìn)行一次。療效終點(diǎn)包括ORR、DCR、PFS和OS。

       研究結(jié)果顯示，ORR為85%，均為PR；DCR為100%。中位PFS為7.5個月，6個月PFS發(fā)生率為88%。中位OS未達(dá)到，6個月和12個月的OS率分別為100.0%和68.0%。中位數(shù)TTR為2.1個月，中位DOR為5.9個月；所有患者的病灶總數(shù)都有所減少。在安全性方面，信迪利單抗聯(lián)和CapeOx合并TRAEs的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與已知的常規(guī)化療毒副作用基本一致。而且在這項研究中沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。

       3. 特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌

       這是一項開放標(biāo)簽、多中心、Ib/II期試驗，晚期胃癌患者被分為2個隊列。在隊列1中，58例化療難治性晚期胃癌患者接受特瑞普利單抗（3 mg/kg d1，Q2W）單藥治療。在隊列2，18例化療初治晚期胃癌患者接受特瑞普利單抗（360mg d1，Q3W）聯(lián)合XELOX方案（奧沙利鉑130mg/m2qd, d1；卡培他濱1000mg/m2BID，d1-d14；Q3W）作為一線治療。

       結(jié)果顯示，在療效方面，隊列1（難治性晚期胃癌）患者ORR為12.1％，DCR為39.7％，中位DOR為9.4個月，中位PFS為1.9個月，中位OS為4.8個月。隊列2患者的ORR為66.7％，DCR為88.9％，中位PFS為5.8個月，中位OS未達(dá)到。

       4. 替雷利珠單抗聯(lián)合化療沖擊一線在研

       替雷利珠單抗是百濟(jì)神州自主研發(fā)的PD-1人源化單克隆抗體，2019年12月獲得NMPA批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。2020年4月，替雷利珠單抗成為首 個在國內(nèi)獲批尿路上皮癌適應(yīng)證的PD-1/PD-L1單抗。

       2020年9月，替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管鱗癌和胃/胃食管結(jié)合部癌的RATIONALE-205研究結(jié)果在《臨床癌癥研究》（Clinical Cancer Research）上正式發(fā)表。這項研究的胃/胃食管結(jié)合部癌隊列共納入15例患者，ORR和DCR分別為46.7％和80％，替雷利珠單抗聯(lián)合化療療效持久，中位DoR尚未成熟。安全性方面，最常見不良事件（AE）包括貧血、食欲下降、惡心和乏力。在此基礎(chǔ)上，替雷利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療一線治療晚期胃/胃食管結(jié)合部癌的全球隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究正在進(jìn)行中。

       由上可知，國產(chǎn)PD-1單抗在胃癌領(lǐng)域也交出了不錯的答卷，獲得了突破性數(shù)據(jù)，期待盡快上市，為腫瘤患者提供更多選擇。

       參考來源：

       1. https://www.onclive.com/view/fda-approves-nivolumab-for-frontline-gastric-cancer；

       2. Lin Shen et al.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/ esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis. 2021 AACR；

       3. Camrelizumab combined with chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib as first-line therapy for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma.

       4.Clin Cancer Res. 2020 Sep1;26(17):4542-4550.