第56屆歐洲肝 臟研究學(xué)會年會（2021 EASL ）暨國際肝 臟會議TM（ILC2021）已于6月26日落下帷幕，會議公布了眾多慢性乙型肝炎治療研究進展，筆者梳理其中具有治愈潛力的幾項重磅研究分享給大家。
1.VIR-2218（靶向X基因型的siRNA治療劑）聯(lián)合治愈較具前景
VIR-2218是一種研究性GalNAc偶聯(lián)的小干擾核糖核酸（siRNA）治療劑，正在開發(fā)用于慢性乙型肝炎的功能性治愈。
以往的多項科學(xué)研究已經(jīng)顯示，慢性乙肝之所以難于治愈，除了HBV（乙肝病毒）在體內(nèi)復(fù)制以外，病毒生成的大量蛋白會抑制人體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫細胞無法起到控制病毒復(fù)制的作用。因此，想要重新激發(fā)免疫細胞的功能，需要降低病毒蛋白的表達。
Vir公司和Alnylam Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的VIR-2218是一款靶向HBV的X基因的RNAi（RNA干擾）療法。這一位點讓它可以使用一個siRNA就能夠抑制整合病毒DNA（intDNA）和共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）表達乙肝病毒表面抗原。
在1/2期臨床試驗中，慢性乙肝患者相隔28天，接受了兩劑VIR-2218或安慰劑的治療。試驗結(jié)果顯示，VIR-2218能夠劑量依賴性地降低患者的HBsAg 水平。71%的患者HBsAg（乙肝表面抗原）水平降低超過1 log10（10倍）。
降低HBsAg 水平只是恢復(fù)患者免疫系統(tǒng)功能的第一步。功能性治愈乙肝不但要消除病毒蛋白帶來的免疫抑制，還需要激活免疫系統(tǒng)的抗病毒反應(yīng)。會議上展示了VIR-p>2218與聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFN-α）聯(lián)用的初步臨床試驗結(jié)果。干擾素α是治療乙肝常用的免疫調(diào)節(jié)劑之一，然而它單獨使用，只能夠?qū)⒒颊叩腍BsAg 水平降低大約0.25 log10左右。
早期臨床試驗結(jié)果顯示，VIR-2218與PEG-IFN-α聯(lián)用與VIR-2218單藥相比，在患者接受治療12周后，將HBsAg 水平進一步降低0.6 log10，顯示出VIR-2218與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的潛力。
2. VIR-3434（中和性**單克隆抗體）展現(xiàn)功能性治愈潛力
VIR-3434是一種正在研發(fā)的全人源單克隆抗體，用于治療HBV感染。目前評估這一中和性**單克隆抗體VIR-3434的隨機、雙盲、安慰劑對照1期單次遞增劑量研究正在進行中。該研究的1a/1b期部分在本屆會上公布。結(jié)果顯示，單次低劑量6 mg VIR-3434使HBsAg快速降低，并在給藥后維持2周。在健康志愿者中未觀察到高達3000 mg劑量的安全性信號，患者體內(nèi)HBsAg的這種顯著降低表明VIR-3434有在慢性HBV感染功能性治愈中發(fā)揮重要作用的潛力。
3. 在未接受核苷(酸)類似物治療的HBeAg陰性乙肝患者中，單劑量AB-729導(dǎo)致HBsAg、HBcrAg、HBV DNA和HBV RNA長期降低
AB-729是一種N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的單觸發(fā)短干擾RNA（siRNA），可阻斷包括HBx在內(nèi)的所有HBV RNA轉(zhuǎn)錄物，從而抑制病毒復(fù)制和所有病毒抗原，包括乙型肝炎表面抗原。
AB-729-001是一項正在進行中的研究，在健康（第1部分）和HBV受試者（第2/3部分）中評估AB-729。在第2部分隊列中，6名HBV DNA>1000 IU/ml的無肝硬化、HBeAg陰性HBV受試者接受了單劑量AB-729 90 mg皮下注射。評估安全性和藥效學(xué)，包括HBV DNA、HBsAg、HBV RNA和HBcrAg 水平變化。
本屆會議上公布了HBV DNA陽性HBV受試者接受單劑量AB-729治療后的藥效學(xué)（PD）結(jié)果：AB-729 90 mg單劑量可降低所有檢測的病毒學(xué)標志物水平，包括HBsAg、HBV DNA、HBV RNA和HBcrAg，并在給藥后長達36周內(nèi)保持低于基線水平。AB-729的研發(fā)仍在繼續(xù)，包括以不同的給藥間隔時間重復(fù)給藥，并與其他抗病毒 藥物聯(lián)合使用。
4. 替諾福韋酯可減輕慢性乙型肝炎患者COVID-19的疾病嚴重程度
該研究旨在分析接受抗病毒 藥物替諾福韋酯（TDF）或恩替卡韋（ETV）治療的慢性乙型肝炎患者COVID-19的發(fā)生率和嚴重程度。據(jù)報告，在對來自西班牙28家醫(yī)院的4736例HBV患者進行數(shù)據(jù)分析后，研究確定了117例COVID-19患者，其中67人服用TDF，50人服用ETV。這117例感染COVID-19的CHB患者中，有 41例（35%）住院治療，5例（4.3%）入住ICU，6例（5.1%）死亡。與TDF組相比，ETV組患者的肥胖（22% vs. 9%）、糖尿?。?2% vs. 12%）、缺血性心臟?。?4% vs. 3%）和動脈高血壓（44% vs. 18%））的發(fā)生率顯著更高（P<0.05）。ETV組患者的肝纖維化有更嚴重的趨勢（F3-F4期肝纖維化比例：35% vs. 18%，P=0.06）。
兩組的COVID-19的發(fā)生率相似，但ETV組患者更常出現(xiàn)嚴重的COVID-19，需要ICU、通氣支持、住院時間更長或更高死亡率。在調(diào)整年齡、性別、肥胖、合并癥和纖維化分期后的多因素邏輯回歸中，TDF將嚴重COVID-19的風(fēng)險降低了6倍。接受TDF治療的HBV患者發(fā)生嚴重COVID-19的風(fēng)險低于接受ETV治療的患者。TDF似乎對罹患COVID-19的CHB患者發(fā)揮著保護作用。
乙型肝炎在全球帶來巨大的醫(yī)療負擔，超過3億人受到它的困擾。雖然目前的抗病毒療法能夠達到控制乙肝病毒復(fù)制的效果，但是卻很難達到治愈乙肝的目的。每年約有90萬人死于慢性乙肝引起的并發(fā)癥。在2021 EASL年會上，臨床專家、學(xué)者共同商討治愈慢乙肝的新療法，開發(fā)新的作用機制，試圖使我們更加接近慢性乙肝的治愈目標。
參考來源：
1.Abstract: Safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting RNAi therapeutic, in participants with chronic hepatitis B infection: week 48 follow-up results (OS-44)；
2.Abstract: Preliminary on-treatment data from a phase 2 study evaluating VIR-2218 in combination with pegylated interferon alfa-2a in participants with chronic hepatitis B infection (PO-824)；
3.Abstract: A phase 1 study evaluating the neutralizing, vaccinal monoclonal antibody VIR-3434 in participants with chronic hepatitis B virus infection (OS-211)；
4.Abstract: A single dose of the GalNAc-siRNA, AB-729, results in prolonged reductions in HBsAg, HBcrAg, HBV DNA and HBV RNA in the absence of nucleos(t)ide analogue therapy in HBeAg negative subjects with chronic hepatitis B infection (PO-2879)；
5.Abstract. Tenofovir reduces the severity of COVID-19 infection in chronic hepatitis B patients (PO-1449).
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