近日，衛(wèi)材和BMS聯(lián)合宣布雙方達(dá)成全球性合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和推廣靶向葉酸受體α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物MORAb-202。根據(jù)協(xié)議，衛(wèi)材將獲得6.5億美元的前期付款和可達(dá)24.5億美元的里程碑付款。

       葉酸受體α（FRα）在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，其介導(dǎo)的信號(hào)通路能夠影響腫瘤細(xì)胞的分裂和遷移，因此抑制FRα可產(chǎn)生一定程度的直接抗癌活性。

       MORAb-202由靶向FRα的單克隆抗體Farletuzumab，通過(guò)一個(gè)能夠被酶降解的linker，與衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)的抗癌藥物艾日布林偶聯(lián)而成。今年的AACR公布了MORAb-202治療FRα陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在能夠接受評(píng)估的22名患者中，1名患者獲得完全緩解，9名患者獲得部分緩解，另有8名患者病情穩(wěn)定。研究同時(shí)顯示，患者血清中的FRα水平與腫瘤縮小之間存在正相關(guān)關(guān)系。

       ADC即抗體偶聯(lián)藥物，含由靶向特定腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（mAb）與細(xì)胞**有效載荷相連，該方法將mAb靶向遞送與殺死腫瘤的有效載荷結(jié)合在一起，起到定點(diǎn)給藥的效果。近年來(lái)得益于定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、細(xì)胞**藥物及抗體修飾技術(shù)的突破和進(jìn)步，ADC藥物也逐漸成為全球腫瘤藥物研發(fā)和市場(chǎng)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

       有分析預(yù)測(cè)，2026年全球ADC藥物市場(chǎng)容量將達(dá)100億美元，而到2030年將突破150億美元。

       但回觀ADC市場(chǎng)，研究的靶點(diǎn)高度集中，主要集中在Her2、EGFR、Trop-2等；適應(yīng)癥的選擇以腫瘤為主，占據(jù)全部ADC藥物的90%以上，并且乳腺癌最受青睞，其次是非小細(xì)胞肺癌。國(guó)內(nèi)ADC市場(chǎng)的布局也呈現(xiàn)類似的趨勢(shì)，靶點(diǎn)主要也是集中在熱門靶標(biāo)Trop-2、ROR1、BCMA和EGFR，其適應(yīng)癥同樣也是集中在腫瘤領(lǐng)域。

       巨大的市場(chǎng)潛力將會(huì)吸引更多的企業(yè)進(jìn)入ADC市場(chǎng)。但面對(duì)高度集中的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥，差異化布局，抓住機(jī)遇尋找合適的藥物靶點(diǎn)已經(jīng)成為ADC研發(fā)企業(yè)爭(zhēng)奪的熱點(diǎn)。下面我們一起看下ADC領(lǐng)域除了上面提到的FRα，新靶點(diǎn)還有哪些。

 TF

       組織因子（Tissue factor，TF)是一種在多種實(shí)體瘤上表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。

       Tisotumab vedotin是一種靶向TF的ADC，2021年2月提交了Tisotumab vedotin的BLA（生物制品許可申請(qǐng)）申請(qǐng)，4月份已獲FDA受理并納入優(yōu)先審查，用于治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

       該BLA基于關(guān)鍵II期innovaTV 204研究結(jié)果。相關(guān)數(shù)據(jù)已于2020年9月在歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）虛擬大會(huì)上公布。結(jié)果顯示，tisotumab vedotin作為一種單藥療法具有顯著療效，可提供具有臨床意義和持久的客觀緩解：總緩解率（ORR）為24%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月，且安全性可控。

       根據(jù)innovaTV 204研究的結(jié)果，如果獲批，tisotumab vedotin將為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌女性患者群體提供一個(gè)重要的治療選擇。

 LIV-1

       LIV-1（也稱為SLC39A6或ZIP6）屬于鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14個(gè)家族成員，分為4個(gè)亞家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都有5到8個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，具有轉(zhuǎn)運(yùn)鋅離子的功能。

       Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是一種以LIV-1為靶點(diǎn)的創(chuàng)新ADC。目前，ladiratuzumab vedotin正在II期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，治療乳腺癌和其它實(shí)體瘤患者。在一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中，ladiratuzumab vedotin和默沙東公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，在治療不可切除和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者時(shí)，達(dá)到54%的客觀緩解率。預(yù)計(jì)II期臨床試驗(yàn)將于2023年完成臨床驗(yàn)證，有望成為下一個(gè)ADC明星藥物，開(kāi)啟LIV-1藥物的研發(fā)熱潮。

 CEACAM5 

       CEACAM5全稱癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子5，是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在正常成人組織中表達(dá)有限，但在胃腸道、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中均有過(guò)表達(dá)。SAR408701是一種抗CEACAM5的ADC。在表達(dá)CEACAM5的腫瘤細(xì)胞系和患者來(lái)源的異種移植模型中顯示了抗腫瘤效果。

       在2019ASCO肺癌會(huì)議上，SAR408701做過(guò)相關(guān)報(bào)道。研究納入了64例CEACAM5高表達(dá)（在≥50%組織中的表達(dá)≥2+）患者，及28例CEACAM5中等表達(dá)（在≥1%及<50%組織中表達(dá)≥2+）患者，用該藥治療。所有患者的既往中位治療線數(shù)為3，75%接受過(guò)免疫治療。主要研究終點(diǎn)ORR。

       結(jié)果顯示，CEACAM5高表達(dá)患者的ORR為20.3%，DCR為64.1%，中位DOR為5.6個(gè)月；中等表達(dá)患者的ORR為7.1%，DCR為60.7%，中位DOR未計(jì)算。在先前接受過(guò)抗PD-1/PD-L1治療的患者中，ADC的ORR為17.8％。 

       近年來(lái)，多個(gè)ADC藥物獲批，難治性癌癥取得了一系列突破，將ADC藥物重又推向新的研發(fā)高潮，潛在ADC重磅藥物與靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)。靶化一體，生物導(dǎo) 彈，破堅(jiān)創(chuàng)新，開(kāi)拓新局面，這些靶向新靶點(diǎn)的ADC藥物，令人期待。

       參考來(lái)源：

       1.Eisai and Bristol Myers Squibb Enter Into Global Strategic Collaboration for Eisai’s MORAb-202 Antibody Drug Conjugate. Retrieved June 18, 2021, from https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Eisai-and-Bristol-Myers-Squibb-Enter-Into-Global-Strategic-Collaboration-for-Eisais-MORAb-202-Antibody-Drug-Conjugate/default.aspx;

       2.Scaranti et al., (2021). Exploiting the folate receptor α in oncology. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-020-0339-5；

       3.Abstract PD1-06: Open label phase 1b/2 study of ladiratuzumab vedotin in combination with pembrolizumab for first-line treatment of patients with unresectable locally-advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Retrieved September 14, 2020, from https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/4_Supplement/PD1-06.