滲透泵給藥系統(tǒng)是一類以滲透壓為藥物推動(dòng)力、釋藥符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)的控釋型藥物傳遞系統(tǒng)，它能在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)維持藥物恒速釋放，且釋藥過(guò)程中幾乎不受機(jī)體生理?xiàng)l件以及食物的影響，這些特征帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)是其體內(nèi)外相關(guān)性較好、服藥次數(shù)少、血藥濃度的波動(dòng)也較小，同時(shí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)和程度明顯降低，極大地提升了藥物有效性及安全性，并且其工藝技術(shù)含量高，開(kāi)發(fā)周期較短，研制成功率較高，具有極高的臨床應(yīng)用價(jià)值。因此，滲透泵控釋制劑自出現(xiàn)以來(lái)一直受到國(guó)內(nèi)外研究人員的關(guān)注。滲透泵作為緩控釋制劑中較為理想的新劑型被應(yīng)用于眾多領(lǐng)域，例如心血管藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、糖尿病藥物、抗腫瘤及非甾體類消炎、鎮(zhèn)痛、解熱藥物等。美國(guó)Alza公司是第1個(gè)研制口服滲透泵的商業(yè)機(jī)構(gòu)，并始終在滲透泵領(lǐng)域中占有重要地位。

       1. 滲透泵制劑的釋藥原理

       滲透泵制劑一般由片芯和包衣膜兩部分組成，片芯由水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料組成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成為半透膜，水可通過(guò)半透膜滲透入片芯中，而藥物不能透過(guò)半透膜，然后在半透膜上用適當(dāng)方法打一小孔，當(dāng)滲透泵片與水接觸時(shí)，水即可通過(guò)半透膜滲透入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，加之滲透壓輔料的溶解，滲透壓可達(dá)（4~5）MPa，而體液的滲透壓僅為0.7 MPa。由于膜內(nèi)外的滲透壓差藥物飽和溶液由細(xì)孔持續(xù)流出，其流出量與滲透入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯內(nèi)的藥物完全溶解為止。

       按照制劑結(jié)構(gòu)特征可以分為單室滲透泵和多室滲透泵。單室滲透泵是最簡(jiǎn)單的滲透泵劑型，因此單室滲透泵常用于實(shí)現(xiàn)易溶性藥物的控釋。由含藥片芯、半透膜及釋藥孔三個(gè)部分構(gòu)成。單室滲透泵的基礎(chǔ)上增加動(dòng)力層設(shè)計(jì)出雙室滲透泵，通過(guò)調(diào)節(jié)動(dòng)力層的膨脹速率來(lái)控制藥物的釋放，多室滲透泵是在單室滲透泵的基礎(chǔ)上添加推動(dòng)室，以使難溶性藥物達(dá)到理想釋放速率。

       2.新型滲透泵給藥系統(tǒng)

       2.1微孔型滲透泵給藥系統(tǒng)

       微孔滲透泵制劑不同于傳統(tǒng)滲透泵制劑，該類制劑無(wú)需激光或其他機(jī)械設(shè)備在衣膜上打孔，主要依靠在衣膜中的水溶性致孔劑遇水形成的通道增加衣膜的通透性，且藥物通過(guò)致孔劑形成的微孔釋放出來(lái)。微孔滲透泵的制備工藝簡(jiǎn)單，可以降低或避免由于單一釋藥孔釋藥造成的局部藥物濃度過(guò)高產(chǎn)生的副作用和釋藥孔堵塞造成的藥物無(wú)法釋放，因此微孔滲透泵制劑具有較好的應(yīng)用前景。

       2.2夾層滲透泵給藥系統(tǒng)

       夾層滲透泵制劑的片芯包括推進(jìn)層和兩端含藥層，片芯外包裹半滲透衣膜，兩端含藥層面各有一釋藥小孔。水分經(jīng)半透膜滲入片芯，含藥層水化后形成藥物混懸液，推進(jìn)層水化膨脹，推動(dòng)藥物混懸液從兩端的釋藥孔釋放。夾層滲透泵制劑的制備工藝包括：壓制三層片芯、包半透膜衣、打孔，其中打孔工序無(wú)需識(shí)別含藥層，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。夾層滲透泵制劑還可用于將不同溶解性或不同機(jī)理的藥物制備成復(fù)方制劑，使兩種藥物同步釋放。為使兩端含藥層藥物有不同的釋藥速率，"雙速控釋"，不同含藥層還可打不同孔徑的釋藥孔或者制備不對(duì)稱形狀片芯使得兩端半透膜厚度產(chǎn)生差異。

       制備硝苯地平酒石酸美托洛爾夾層滲透泵片，利用聚氧乙烯作為藥物層的增稠劑，可膨脹的水凝膠制備推動(dòng)層。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明兩種藥物均可以保持16h的零級(jí)釋放，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的加速試驗(yàn)此處方依然保持穩(wěn)定。

       2.3胃滯留型滲透泵給藥系統(tǒng)

       胃內(nèi)滯留型滲透泵能延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間（一般大于4h），從而增加藥物吸收，提高臨床療效，且對(duì)直接作用于胃黏膜的藥物如抗幽門(mén)螺旋桿菌藥、抗?jié)兯幱刑厥獾囊饬x。胃內(nèi)滯留型滲透泵的片芯為含藥的滲透泵片，可長(zhǎng)時(shí)間控制藥物釋放，外層由胃漂浮材料和藥物組成。外層的藥物與片芯的藥物可相同，也可不同。將法莫替丁并添加鐵粉制成胃滯留型滲透泵片，通過(guò)鐵粉與胃液反應(yīng)產(chǎn)生的氫氣作為助推劑，使藥物從單層滲透泵片中釋放。鐵粉的添加還可以增加滲透泵系統(tǒng)密度達(dá)2.5g/cm3，使其可在胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)至7h，并實(shí)現(xiàn)藥物的零級(jí)釋放。

       2.4時(shí)控型滲透泵給藥系統(tǒng)

       時(shí)控型滲透泵制劑是根據(jù)滲透泵的釋藥原理，靠給藥系統(tǒng)內(nèi)、外的滲透壓差控制釋藥時(shí)間而達(dá)到延遲釋藥的目的。藥物進(jìn)入胃腸道后，水分透過(guò)半透膜進(jìn)入片芯溶解藥物導(dǎo)致滲透壓增高，由于半透膜內(nèi)容積的限制，藥物的近飽和溶液通過(guò)釋藥孔被"推出"片外，就使藥物以恒定的速率釋放到片外。胃腸道中的水分子進(jìn)入滲透泵片中溶解藥物或滲透活性物質(zhì)后產(chǎn)生滲透壓梯度需要一段時(shí)間，故藥物會(huì)推遲到特定的時(shí)間釋放，并維持穩(wěn)定的釋放速率，使血藥濃度穩(wěn)定在治療濃度范圍內(nèi)。制備了鹽酸曲美他嗪擇時(shí)滲透泵片，通過(guò)水凝膠層與包衣層厚度延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間，使鹽酸曲美他嗪在保證緩慢恒速釋藥的同時(shí)，還具有4h時(shí)滯釋藥的特點(diǎn)。

       2.5結(jié)腸靶向滲透泵給藥系統(tǒng)

       制備同時(shí)包載鹽酸雙環(huán)胺、雙氯芬酸鉀的微型結(jié)腸靶向雙層滲透泵片，其利用結(jié)腸中的酶系統(tǒng)將包衣膜上的果膠分解而產(chǎn)生釋放藥物的小孔，既可防止藥物的提前泄漏，又實(shí)現(xiàn)了靶向釋藥。原位孔道的形成可在與介質(zhì)接觸后的預(yù)定時(shí)間內(nèi)形成，并且釋藥速率與半透膜中制孔劑用量呈正相關(guān)。體外結(jié)果呈現(xiàn)出24h內(nèi)零級(jí)釋放的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了靶向與控釋相結(jié)合。

       滲透泵控釋制劑作為緩控釋制劑的典型代表，具有有效性高、順應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，滲透泵型心血管藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、糖尿病藥物、抗腫瘤及非甾體類消炎、鎮(zhèn)痛、解熱藥物等在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。目前已經(jīng)有許多相關(guān)口服滲透泵制劑上市，具有極高的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。但是，滲透泵制劑也有其不足之處，如制備工藝復(fù)雜、不易工業(yè)化生產(chǎn)等。因此開(kāi)發(fā)釋藥更合理、結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單、更適合于工業(yè)生產(chǎn)的滲透泵制劑是研發(fā)的重點(diǎn)方向。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，滲透泵制劑的制備工藝也逐漸完善，不斷推動(dòng)滲透泵制劑的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，滲透泵制劑具有廣泛的發(fā)展與應(yīng)用前景。

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       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。