近日，邁威生物靶向Nectin-4的ADC藥物（9MW2821）臨床試驗申請獲得NMPA受理，這是國內(nèi)企業(yè)同靶點藥物首次進(jìn)入IND階段。據(jù)悉，臨床前藥理毒理結(jié)果良好，該藥物在多種動物的腫瘤模型中均取得了較好的抑癌效果。
Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule 4）是一種I型膜蛋白，在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，比如尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺癌、三陰性乳腺癌和膀胱癌等。Nectin-4通過激活PI3K / Akt途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲等。因此，以Nectin-4為治療靶點可能成為治療Nectin-4高表達(dá)癌癥的有效策略。
事實上，美國食品藥品管理局 (FDA)于2019年加快批準(zhǔn)enfortumab vedotin (商品名：Padcev)上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。Padcev就是一種首創(chuàng)的（first-in-class）以Nectin-4為靶點的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，將抗Nectin-4單克隆抗體和與微管破壞劑MMAE（monomethyl auristatin E）進(jìn)行偶聯(lián)。
Padcev得到FDA的加速獲批上市基于其對多線治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者具有較好的治療作用。主要療效結(jié)局指標(biāo)為客觀反應(yīng)率（ORR）和反應(yīng)持續(xù)時間：ORR為44％（95％CI：35.1、53.2），完全和部分緩解率分別為12％和32％；估計的中位反應(yīng)持續(xù)時間為7.6個月（95％CI：6.3）。對于經(jīng)PD-1/PD-L1抑制劑和新輔助化療等治療方案無效的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，Padcev的順利研發(fā)帶來了創(chuàng)新治療選擇。Padcev目前正處于膀胱癌等其他腫瘤的II/III期臨床試驗，以拓展其臨床適應(yīng)癥。
Padcev的作用機(jī)理（圖片來源：DOI: 10.1177/1060028020960402）
邁威生物的9MW2821是基于ADC藥物開發(fā)平臺和自動化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)的一款靶向Nectin-4的ADC新藥。9MW2821結(jié)構(gòu)均一、容易產(chǎn)業(yè)化，體外藥效活性、體內(nèi)代謝性質(zhì)、初步安全性等方面均顯示其良好的成藥性，在多種動物腫瘤模型中均具有良好的抗腫瘤效果，下一步的臨床試驗將會揭示其臨床價值。
9MW2821作用機(jī)制（圖片來源：邁威生物官網(wǎng)）
ADC（抗體偶聯(lián)藥物）在腫瘤領(lǐng)域日益彰顯其重要作用和前景。大多數(shù)ADC包含一種細(xì)胞**藥物，它結(jié)合在一種針對特定腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（mAb）上。ADC是高壁壘創(chuàng)新賽道之一，擁有較深護(hù)城河以及較大發(fā)展?jié)摿?。隨著ADC技術(shù)的不斷迭代和成熟，ADC藥物治療效果和作用力持續(xù)提升，目前已在臨床試驗中取得優(yōu)異的療效，展現(xiàn)出其在后線治療中的優(yōu)勢，填補(bǔ)仍然空白的適應(yīng)癥，同時有望推進(jìn)前線，取代部分現(xiàn)有療法，具有較大市場潛力。
Nectin-4潛力巨大，成為ADC差異化布局靶點
在抗體藥物發(fā)展、ADC技術(shù)的進(jìn)步和迭代等因素的推動下，ADC藥物研發(fā)迅猛發(fā)展。目前有10種ADC藥物上市，近兩年共有6款A(yù)DC藥物批準(zhǔn)上市，一舉超過前17年批準(zhǔn)藥物數(shù)的總量，其中更是不乏具有深遠(yuǎn)影響的藥物。有分析預(yù)測，2026年全球ADC藥物市場容量將達(dá)100億美元，而到2030年將突破150億美元。
但回觀ADC市場，研究的靶點高度集中，主要集中在Her2、EGFR、TROP2等；適應(yīng)癥的選擇以腫瘤為主，占據(jù)全部ADC藥物的90%以上，并且乳腺癌最受青睞，其次是非小細(xì)胞肺癌。國內(nèi)ADC市場的布局也呈現(xiàn)類似的趨勢，靶點主要也是集中在熱門靶標(biāo)Trop-2、ROR1、BCMA和EGFR，其適應(yīng)癥同樣也是集中在腫瘤領(lǐng)域。
巨大的市場潛力將會吸引更多的企業(yè)進(jìn)入ADC市場。但面對高度集中的靶點和適應(yīng)癥，差異化布局，抓住機(jī)遇尋找合適的藥物靶點已經(jīng)成為ADC研發(fā)企業(yè)爭奪的熱點。雖然靶向Nectin-4的ADC藥物PADCEV已經(jīng)在美國加速獲批上市，目前國內(nèi)針對Nectin-4靶點的ADC藥物相關(guān)報道較少，Nectin-4作為ADC熱門的一個靶點后續(xù)開發(fā)潛力很大。
參考來源：
1.https://www.nature.com/articles/d41573-021-00054-2；
2.Enfortumab Vedotin-ejfv: A First-in-Class Anti-Nectin-4 Antibody-Drug Conjugate for the Management of Urothelial Carcinoma；
3.Estrogen-related receptor-α promotes gallbladder cancer development by enhancing the transcription of Nectin-4.
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