微球是藥物以溶解狀態(tài)或者分散在如明膠、高分子多肽、蛋白等高分子材料基質(zhì)中,后經(jīng)處理、固化而形成的實(shí)心微小球體,其實(shí)質(zhì)為骨架型固體物。根據(jù)制備方法或用途的不同,其大小不一,通常在1~300μm之間。微球技術(shù)的出現(xiàn)可追溯到20世紀(jì)70年代中期,近年來,隨著工業(yè)藥劑學(xué)的發(fā)展以及新型藥物遞送系統(tǒng)的出現(xiàn),微球注射劑成為藥學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。微球注射劑具有以下優(yōu)點(diǎn):1)掩蓋藥物不良?xì)馕都翱谖叮?)提高基質(zhì)中化合物的穩(wěn)定性;3)根據(jù)藥物臨床需求,采用不同的材料所制成的微球,可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放速度和程度的調(diào)節(jié);4)可使藥物富集于靶組織或者靶器官,從而提高治療效果,減少毒副反應(yīng)的發(fā)生;5)將具有生物活性的細(xì)胞和成分包裹在微球內(nèi),可使其具有更好的生物相容性。
微球的載體材料選擇
目前制備微球所用的載體材料多為生物可降解物質(zhì),可大體分為天然聚合物和合成聚合物兩類:天然聚合物價(jià)格低廉且來源廣泛,可分為多糖和蛋白質(zhì)類等,如殼聚糖、海藻酸鹽、明膠、白蛋白等。天然聚合物對(duì)純化有著較高的要求,當(dāng)作為微球輔料用于大批量生產(chǎn)時(shí)較難保持批次間嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。常用的合成聚合物可分為聚酯、聚酸酐、聚酰胺等。相比之下,這些合成的聚合物材料可以通過人為控制聚合制備工藝,從而保證藥用輔料級(jí)別的質(zhì)量,并且當(dāng)作為載藥微球的骨架材料時(shí),可以通過改變黏度及分子量等參數(shù),進(jìn)而靈活地控制載藥微球的降解速度,以調(diào)節(jié)所包埋藥物的釋放速率。因此,化學(xué)合成的可生物降解聚合物是微球研究及生產(chǎn)原料的主要來源。
合成高分子材料中應(yīng)用最廣泛的聚乳酸-聚羥乙酸(PLGA))和聚乳酸(PLA),是被FDA批準(zhǔn)用作手術(shù)縫合線、心血管支架、控釋藥物涂層的高分子材料,具有良好的生物相容性、無免疫反應(yīng)、安全性高,同時(shí)可通過改變兩單體比例及聚合條件來調(diào)節(jié)聚合物在體內(nèi)的降解速度,達(dá)到緩釋藥物作用,被廣泛用作注射用微球、微囊、埋植劑等的骨架材料。
微球制劑的制備方法
對(duì)于微球的制備方法不能一概而論,具體的處方和制備方法需根據(jù)所選用的聚合物材料和藥物的理化性質(zhì)、劑量以及最 佳釋放行為來選擇。微球制劑的典型制備方法主要有3種:乳化法、噴霧干燥法及相分離法。這3種方法都有相似的初始工藝步驟,首先將藥物的水相溶液加入到有機(jī)溶劑和聚合物形成的油相溶液中,經(jīng)過乳化形成油包水初乳。然后將第一步形成的乳液分別按乳化法、噴霧干燥法和相分離法,得到不同類型的微球。
微球注射劑的產(chǎn)品開發(fā)現(xiàn)狀
微球注射劑近年來發(fā)展非常迅速,在藥物遞送系統(tǒng)中正發(fā)揮其獨(dú)特的作用,有應(yīng)用于傳統(tǒng)化藥,如利培酮、納曲酮,鹽酸米諾環(huán)素,也有應(yīng)用于蛋白質(zhì)、多肽等生物技術(shù)藥物,如奧曲肽等。重組人生長(zhǎng)激素微球Nutropin Depot是全球首 個(gè)蛋白微球制劑,由基因泰克和Alkermes公司聯(lián)合開發(fā),于1999年FDA批準(zhǔn)上市,但是因?yàn)樯a(chǎn)成本過高,于2004年退市。已上市的微球制劑中研究最成熟的是黃體激素釋放激素激動(dòng)劑及類似物,包括亮丙瑞林、曲普瑞林。此類藥物在臨床上主要用于治療前列腺癌、子宮肌瘤、中樞性性早熟等疾病。其他研究較成熟的還包括生長(zhǎng)抑素類似物,臨床上用于治療肢端肥大癥,已上市的品種有奧曲肽、蘭瑞肽,帕瑞肽。目前,微球注射劑以其長(zhǎng)效緩釋的優(yōu)越特性受到了日益廣泛的重視和應(yīng)用。
亮丙瑞林微球:亮丙瑞林是一種促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物,亮丙瑞林微球由武田公司開發(fā),商品名為L(zhǎng)upron Depot,于1989年獲得FDA批準(zhǔn),用于前列腺癌姑息治療,隨后相繼獲批用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和兒童中樞性性早熟。亮丙瑞林微球已經(jīng)做到每6個(gè)月1針,相比于每日1針的普通制劑,患者順應(yīng)性得到極大的改善。除了Lupron,全球有多家公司仿制或開發(fā)了亮丙瑞林微球,代表產(chǎn)品有歐洲的Lutrate Depot,我國(guó)的貝依和博恩諾康等。
曲普瑞林微球:曲普瑞林也是一種GnRH類似物,是婦科疾病和前列腺癌常用的藥物之一。曲普瑞林微球最早由Debiopharma公司開發(fā),美國(guó)商品名為Trelstar,于2000年獲得FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌姑息治療,Trelstar是一種使用擠出法制備的微球,療效最長(zhǎng)可持續(xù)24周。2017年,F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了一種曲普瑞林微球產(chǎn)品Triptodur Kit,用于兒童中樞性性早熟治療。
艾塞那肽微球:艾塞那肽是全球首 個(gè)獲批上市的胰高血糖素樣肽-1類似物,具有降糖效果顯著、副作用小的特點(diǎn),但須每日2次長(zhǎng)期注射給藥。艾塞那肽微球(Bydureon)由Alkermes和Amylin公司共同開發(fā),于2012年獲得FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療。艾塞那肽微球的上市,將每日2次的給藥頻率降低到每7日1次,患者的順應(yīng)性得到很大的增強(qiáng)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,每周1次的艾塞那肽微球降糖效果不僅顯著優(yōu)于每日1次的艾塞那肽注射液,而且還可以與利拉魯肽媲美。
奧曲肽微球和帕瑞肽微球:奧曲肽微球(Sandostatin Lar)是諾華的拳頭產(chǎn)品之一。奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素類似物,是肢端肥大癥、類癌、胃腸胰分泌腫瘤的特 效藥物,但消除半衰期只有1.7~1.9h,須每日注射3次,患者順應(yīng)性非常差。制成微球后,給藥周期延長(zhǎng)至4周,優(yōu)勢(shì)非常明顯。在奧曲肽之后,諾華又研發(fā)了帕瑞肽(Signifor Lar)于2014年被FDA批準(zhǔn)用于肢端肥大癥治療。
利培酮微球:利培酮微球(Risperidal Consta)由Alkermes和強(qiáng)生共同開發(fā),是第一個(gè)長(zhǎng)效非典型性抗**病藥,用于**分裂癥和雙向情感障礙的治療,于2003年獲FDA審批上市,利用微球技術(shù),利培酮給藥頻率從每日1~2次,降低到每2周1次。
參考文獻(xiàn):
[1] 李勛,韋祎,馬光輝,胡琳琳.緩釋微球制劑的研究進(jìn)展[J].北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2017,44(06):1-11.
[2]魏利軍.特殊注射劑的發(fā)展現(xiàn)狀與市場(chǎng)概況[J].藥學(xué)進(jìn)展,2018,42(12):913-921.
[3] 張雪,齊宜廣,武玉杰,李哲肖,牛愛華,梁園園,任軍樂,田立全,陳洪.新型注射劑的國(guó)內(nèi)外研發(fā)進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展,2018,42(12):897-904.
作者簡(jiǎn)介:沙羅,中藥研發(fā)工作者,現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司,致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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