隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，基因突變和缺陷與疾病之間的關(guān)聯(lián)性獲得了越來(lái)越深入的認(rèn)識(shí)。核酸因?yàn)樵诩膊≡\斷和治療過(guò)程中顯示出巨大的應(yīng)用潛力而備受關(guān)注。核酸藥物是指人工合成的具有疾病治療功能的DNA或RNA片段。此類藥物能夠直接作用于致病靶基因或致病靶mRNA，在基因水平上發(fā)揮治療疾病作用。與傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物相比，核酸藥物可從根源上調(diào)控致病基因的表達(dá)，具有"治標(biāo)治本"的特點(diǎn)。核酸藥物還具有高效性、低**、高特異性等明顯優(yōu)勢(shì)。自1998年第一個(gè)核酸藥物福米韋生鈉（fomivirsen sodium）上市以來(lái)，已有多個(gè)核酸藥物相繼被批準(zhǔn)用于臨床治療。

       目前全球上市的核酸藥物主要有反義核酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、核酸適配體等。除核酸適配體外（可能超過(guò)30個(gè)核苷酸），核酸藥物通常為12~30個(gè)核苷酸組成的寡聚核苷酸，也稱為寡核苷酸藥物。此外，miRNA、核酶與脫氧核酶等在多種疾病的治療中也顯示出巨大的開發(fā)價(jià)值。核酸藥物已成為當(dāng)今生物醫(yī)藥研發(fā)中最 具發(fā)展前景的領(lǐng)域之一。

       已批準(zhǔn)的核酸藥物示例

       反義核酸

       反義技術(shù)是基于Watson-Crick堿基互補(bǔ)原理、用人工合成或生物體自身合成的特定互補(bǔ)的DNA或RNA片段來(lái)特異性調(diào)控靶基因表達(dá)的新藥開發(fā)技術(shù)。反義核酸具有與靶RNA互補(bǔ)的堿基序列，可以與其特異性結(jié)合。反義核酸一般包括反義DNA、反義RNA和核酶3類。其中，由于反義DNA具有高穩(wěn)定性和低成本性等特點(diǎn)，在目前研究和應(yīng)用的反義核酸藥物中，反義DNA占據(jù)主導(dǎo)地位。

       fomivirsen sodium（商品名為Vitravene）由Ionis Novartis研發(fā)。1998年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將其用于治療免疫功能低下患者（主要指艾滋病患者）的巨細(xì)胞病**視網(wǎng)膜炎，成為首例上市的核酸藥物。Fomivirsen通過(guò)與特定mRNA（IE2）結(jié)合抑制CMV部分蛋白表達(dá)，從而調(diào)控病毒基因的表達(dá)以達(dá)到治療效果。但由于高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)大幅降低了患者數(shù)量，2002年和2006年諾華公司分別取消了Fomivirsen藥物在歐洲和美國(guó)的市場(chǎng)授權(quán)，本品目前已停止上市。

       mipomersen sodium（商品名為Kynamro）是由法國(guó)Genzyme公司開發(fā)的一種ASO藥物。2013年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將其用于治療純合子家族性高膽固醇血癥。Mipomersen通過(guò)與ApoB-100mRNA結(jié)合抑制ApoB-100蛋白（載脂蛋白）的表達(dá)，從而顯著降低人體低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白等指標(biāo)，但由于存在肝**等副作用，2012年12月13日，EMA也因此拒絕了該藥的銷售許可證申請(qǐng)。

       2016年9月，Sarepta研發(fā)的用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的Eteplirsen（商品名為外顯子51）獲FDA批準(zhǔn)。DMD患者由于體內(nèi)DMD基因突變，而不能正常表達(dá)功能性抗萎縮蛋白，Eteplirsen通過(guò)與該蛋白前信使RNA（Pre-mRNA）的外顯子51特異性結(jié)合，去除外顯子51，恢復(fù)下游部分基因的正常表達(dá)，轉(zhuǎn)錄翻譯得到部分抗肌萎縮蛋白，從而達(dá)到治療效果。

       Nusinersen是由Spinraza開發(fā)的用于治療脊髓性肌萎縮癥的ASO藥物，于2016年12月23日獲FDA批準(zhǔn)。2018年，Tegsedi開發(fā)的用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的Inotersen獲FDA批準(zhǔn)。2019年，由Sarepta開發(fā)的用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的Golodirsen獲FDA批準(zhǔn)，與Eteplirsen作用機(jī)制相同，其作用位點(diǎn)變?yōu)橥怙@子53。同年，由Ionisand Akcea聯(lián)合開發(fā)用于治療家族性高乳糜微粒血癥的Volanesorsen獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)。Volanesorsen通過(guò)抑制載脂蛋白C-Ⅲ生成來(lái)調(diào)控甘油三酯代謝，但也存在降低血小板水平的副作用。

       Defibrotide是Jazz開發(fā)的一種具有纖溶酶特性的寡核苷酸混合物，包含90%DNA單鏈和10%DNA雙鏈，于2013年獲EMA批準(zhǔn)上市，隨后獲FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重肝靜脈閉塞病。Defibrotide可以提高纖溶酶活性，增加纖溶酶原激活物，促使血栓調(diào)節(jié)蛋白上調(diào)表達(dá)，減少血管性血友病因子和纖溶酶原激活物抑制劑的表達(dá)而達(dá)到治療效果。

       siRNA

       siRNA是對(duì)靶RNA進(jìn)行切割所產(chǎn)生具有特定長(zhǎng)度和序列的小片段RNA。這些siRNA可以特異性誘導(dǎo)靶mRNA降解，實(shí)現(xiàn)基因沉默效應(yīng)。相比于化學(xué)小分子藥物，siRNA藥物的基因沉默效應(yīng)具有高特異性和高效性。

       2018年8月11日，首例siRNA藥物patisiran（商品名Onpattro）通過(guò)FDA審批并正式上市。這是RNA干擾技術(shù)發(fā)展史上的重大里程碑事件之一。patisiran是由美國(guó)Alnylam公司與賽諾菲旗下Genzyme公司聯(lián)合研發(fā)的，是一種治療遺傳性甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣病變的siRNA藥物。2019年，givosiran（商品名為Givlaari）作為第二款siRNA藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，用于成人急性肝卟啉癥的治療，2020年，Alnylam開發(fā)的用于治療兒童和成年人原發(fā)性I型高草酸尿癥的Lumasiran獲FDA批準(zhǔn)。2020年12月，由Novartis和Alnylam聯(lián)合開發(fā)的用于治療成人高膽固醇血癥或混合血脂異常的Inclisiran獲EMA批準(zhǔn)。

       核酸適配體

       核酸適配體是可與有機(jī)小分子、DNA、RNA、多肽或蛋白質(zhì)等多種靶分子進(jìn)行高親和力、高特異性結(jié)合的寡聚核苷酸。與抗體相比，核酸適配體具有合成簡(jiǎn)單、成本較低和作用靶標(biāo)廣泛等特點(diǎn)，在疾病診斷、治療和預(yù)防中有著更廣泛的藥物應(yīng)用潛力。

       Pegaptanib是由Valeant開發(fā)的用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的第一款核酸適配體藥物，于2004年獲FDA批準(zhǔn)。其后分別于2006年1月和2008年7月獲得EMA和PMDA的批準(zhǔn)并上市，Pegaptanib通過(guò)空間結(jié)構(gòu)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合抑制血管生成達(dá)到治療效果。此后遭遇同類藥物L(fēng)ucentis的競(jìng)爭(zhēng)，市場(chǎng)份額降低很多。

       核酸藥物以其療效顯著、開發(fā)周期短成為臨床用藥和新藥市場(chǎng)的熱點(diǎn)。作為新興藥物，在面對(duì)機(jī)遇的同時(shí)也面臨著挑戰(zhàn)。由于其外源性的特點(diǎn)，核酸的特異性、穩(wěn)定性和有效輸送性成為寡聚核苷酸能否成為高效核酸藥物的主要評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，脫靶效應(yīng)一直是核酸藥物的不可忽視的要點(diǎn)。但是核酸藥物可從根源上影響致病基因的表達(dá)，并可達(dá)到單堿基水平上的序列特異性，具有"治本治標(biāo)"的特點(diǎn)。針對(duì)越來(lái)越多的疾病表征多變性，只有從基因上進(jìn)行治療才能達(dá)到永 久性效果。隨著相關(guān)技術(shù)的不斷改良、完善與進(jìn)步，以反義核酸、siRNA、核酸適配體為代表的核酸藥物必將在疾病治療和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)掀起新浪潮。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]劉少金,馮雪嬌,王俊姝,肖正強(qiáng),程平生.我國(guó)核酸藥物市場(chǎng)分析及對(duì)策建議[J].中國(guó)生物工程雜志,2021,41(07):99-109.

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       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。