近日，CDE官網(wǎng)顯示，貝達藥業(yè)的1類新藥BPI-23314片治療惡性血液系統(tǒng)腫瘤（包括但不限于骨髓纖維化等骨髓增殖性腫瘤和骨髓增生異常綜合癥）的臨床試驗申請已獲默示許可。這是該藥獲得的第3個臨床試驗許可。
根據(jù)貝達藥業(yè)發(fā)布的公告，BPI-23314是由其自主研發(fā)的新分子實體化合物，是一種新型強效、選擇性的溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域（BET）蛋白家族的口服小分子抑制劑，具有全新的降解靶點蛋白的作用機制，擬用于血液瘤、乳腺癌以及肺癌等腫瘤的治療。
經(jīng)查詢，國內(nèi)外同靶點藥物均處于臨床試驗階段，尚無藥物上市。
目前，BET家族蛋白已經(jīng)成為科學(xué)家開發(fā)癌癥創(chuàng)新療法的新靶點之一。BET蛋白家族由BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四種蛋白組成。研究表明，BET蛋在人體組織中廣泛表達，參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。其中，溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（BRD4）是BET家族中最重要的功能蛋白，可通過組蛋白乙?；{(diào)節(jié)DNA復(fù)制、基因表達，從而影響細(xì)胞周期進程。而近幾年研究發(fā)現(xiàn)，BET家族的功能異常還與腫瘤的發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移等過程密切相關(guān)。
BET抑制劑是一類新型抗癌藥，這類藥物在治療血液癌癥如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。BET抑制劑能夠通過阻斷BET蛋白的功能從而抑制腫瘤生長。研發(fā)BET蛋白選擇性抑制劑是目前的新方向。目前，很多藥企已加入該研發(fā)賽道。
文達醫(yī)藥——NHWD-870
NHWD-870是一款新型、強效BET抑制劑，擬開發(fā)用于多種實體瘤的治療。這是文達醫(yī)藥首 個邁入臨床開發(fā)階段的創(chuàng)新抗腫瘤藥物。
NHWD-870可通過靶向抑制BRD4結(jié)構(gòu)域，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而實現(xiàn)抗腫瘤作用。根據(jù)公開資料，該藥物最初由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的陳翔教授、印明柱教授等團隊開發(fā)，目前由文達醫(yī)藥和恒雅醫(yī)藥進行后期開發(fā)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，NHWD-870除了能夠下調(diào)c-MYC和直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖外，還可通過多種機制阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的增殖，其中一部分作用機制為通過降低腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子CSF1的表達和分泌。
臨床前研究顯示，在九個不同的小鼠腫瘤模型中，NHWD-870均表現(xiàn)出了很強的抗腫瘤活性。而且NHWD-870的抑制活性比同類化合物臨床活性提升了5-50倍。藥代動力學(xué)研究結(jié)果也顯示口服NHWD-870表現(xiàn)出了良好的腫瘤穿透性。
NHWD-870作用機制（圖片來源：參考1）
加科思——JAB-8263
加科思JAB-8263是一款BET抑制劑。JAB-8263擬用于治療與MYC表達升高有關(guān)的各種癌癥類型，包括多種實體瘤及血液癌癥。臨床前研究顯示，JAB-8263對多種實體瘤和血液瘤均能發(fā)揮抗腫瘤作用，且與同類藥相比有更高的活性。JAB-8263在中美均獲得了用于治療實體瘤的IND 批準(zhǔn)，已于2020年7月獲得美國FDA用于治療實體瘤患者的IND批準(zhǔn)，并于同年11月在美國完成了首例病人入組。2020年9月，CDE官網(wǎng)顯示，加科思申報的BET抑制劑JAB-8263片獲得受理，該新藥擬用于實體瘤的治療。
海和——HH3806
海和藥業(yè)的HH3806是一種BD2選擇性BET抑制劑。對BD2結(jié)構(gòu)域的抑制活性是BD1的200多倍。在臨床前研究的動物實驗中，相比非選擇性的BET抑制劑，HH3806保留了對部分實體瘤和血液瘤的良好藥效，但對正常細(xì)胞的殺傷大幅減少，消化道和血液學(xué)**顯著降低。這一結(jié)果預(yù)示著在臨床研究中可能HH3806的耐受劑量更高，療效安全窗更大。
HH3806項目尚處于臨床前IND準(zhǔn)備階段，目前正針對HH3806項目開展全套GLP毒理試驗、藥效學(xué)試驗等，預(yù)計于2021年底先后向美國的FDA和國內(nèi)CDE遞交IND申請。
綜上，BET靶點的競爭還是相當(dāng)激烈的，但是由于大家都還處于較早期的臨床階段，這個小分子藥物靶點最終能否成藥，現(xiàn)在下結(jié)論還為時過早，有待更多的臨床數(shù)據(jù)。
參考：
1.Yin, M., Guo, Y.,et al. (2020). Potent BRD4 inhibitor suppresses cancercell-macrophage interaction. Nature Communications.doi:10.1038/s41467-020-15290-0?；
2.Tenti E, Papayannidis C, Marconi G, et al. Efficacy of azacitidine in the treatment of adult patients aged 65 years or older with AML[J]. Expert Opin Pharmacother, 2016, 17(18): 2479-2486.?DOI:10.1080/14656566.2016.1258056；
3.Martin P, Bartlett NL, Rivera IIR, et al. A phaseⅠ, open label, multicenter trial of oral azacitidine (CC-486) Plus R-CHOP in patients with high-risk, previously untreated diffuse large B-cell lymphoma, Grade 3B follicular lymphoma, or transformed lymphoma[J].?Blood, 2017, 130(Supple 1): 192-192.
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