10月20日是世界骨質(zhì)疏松日。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，其病理學(xué)特征為滑膜組織過度增生，血管翳形成和軟骨侵蝕，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹，疼痛，不可逆的關(guān)節(jié)破壞，最終導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。目前臨床治療RA 的藥物有DMARDs、非甾體抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素和生物制劑類。這些藥物能減輕或消除患者因關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、壓痛、晨僵或關(guān)節(jié)外的癥狀，控制疾病的發(fā)展，防止和減少關(guān)節(jié)、骨的破壞，可長(zhǎng)時(shí)間緩解 RA癥狀。較常用的臨床藥物有甲氨蝶呤、吲哚美辛、氯諾昔康等，但這些藥物均存在一定的副作用，限制了其臨床應(yīng)用。

       近年來，中藥因其療效顯著、副作用少而受到越來越多的關(guān)注。中藥可以通過多成分、多途徑發(fā)揮對(duì)RA防治的作用。治療RA的中藥主要成分比較復(fù)雜，包括生物堿，黃酮類，萜烯，苯丙氨酸等，其主要藥理作用是止痛，改善炎癥，調(diào)節(jié)免疫功能，保護(hù)軟骨，減少血管翳的形成，抑制滑膜增生等。

       生物堿( alkaloid) 是存在于自然界(主要為植物) 中的一類含氮的堿性有機(jī)化合物，具有顯著的抗癌、鎮(zhèn)痛、免疫抑制、抗炎等藥理活性。臨床上常用于治療RA 的生物堿有青藤堿、粉防己堿、秋水仙堿、小檗堿、馬錢 子堿、烏頭 堿等，這些生物堿主要來源于青風(fēng)藤、雷公藤等祛風(fēng)除痹類中藥，它們結(jié)構(gòu)各異，均可直接或間接抑制炎癥發(fā)生。生物堿能夠抑制炎癥的發(fā)生，但其由不同的氨基酸或衍生物合成而來，是次級(jí)代謝物之一，會(huì)對(duì)生物機(jī)體產(chǎn)生**或強(qiáng)烈的生理作用。不過近年來，隨著納米制劑技術(shù)的研究深入，生物堿納米制劑通過對(duì)藥物載體進(jìn)行修飾增加其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間、穩(wěn)定性等，還可通過局部給藥方式減少對(duì)機(jī)體的毒副作用。

       萜類化合物( terpenoids) 是一類由甲戊二羥酸衍生而來的化合物，也是中藥化學(xué)成分中用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要化合物，主要有雷公藤內(nèi)酯醇、雷公藤紅素、穿心蓮內(nèi)酯等。萜類化合物脂溶性較高，在水中的溶解性差，限制了其在 RA 治療中的應(yīng)用。研究人員發(fā)現(xiàn)具有兩親性的納米載體可以改善萜類化合物在水中的溶解性，可減少萜類化合物的使用量，并極大降低其副作用。

       黃酮類化合物( flavonoids) 是廣泛存在于自然界的一類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗病毒、強(qiáng)心、利膽、鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜等多方面的藥理活性。黃酮類化合物在水中穩(wěn)定性較差、溶解性低，但是將黃酮類化合物包封于納米制劑中，可以增加穩(wěn)定性并提高其在水中的溶解度。如橙皮苷( hesperidin，HP) 是一種重要的黃酮類化合物，具有較強(qiáng)的抗炎和抗氧化活性。橙皮苷能顯著抑制 AIA 模型大鼠足腫脹，降低細(xì)胞分泌 IL-1，IL-6 和 TNF-α并能抑制滑膜細(xì)胞的增殖。但橙皮苷水溶性差，生物利用度較低，另外橙皮苷受胃液 pH 和酶的影響抗炎效果明顯降低，利用納米制劑技術(shù)，可明顯提高橙皮苷的生物利用度。

       天然多酚類成分也是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要化合物，如姜黃素( curcumin，CR) 是從姜黃根莖中分離得到的一種天然多酚類植物成分，它通過抑制NF-κB 活化，抑制促炎因子如 IL-1 和 IL-6 和 TNF-α 的表達(dá)，從而抑制炎癥細(xì)胞的增殖、侵襲和血管生成。但是由于姜黃素水溶性較差、肝 臟代謝廣泛、胃腸吸收低并且易快速消除導(dǎo)致口服生物利用度較差。將其制備成納米制劑是目前的研究熱點(diǎn)，納米載體不僅可以增加姜黃素溶解性，還可以延長(zhǎng)在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，增加細(xì)胞攝取。

       中藥治療RA 的主要信號(hào)通路包括核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子（NF-κB）介導(dǎo)途徑，有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）介導(dǎo)途徑，PI3K-Akt介導(dǎo)途徑，以及Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）信號(hào)通路等。細(xì)胞凋亡是調(diào)節(jié)自身免疫性疾病的主要機(jī)制之一，成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）增殖和凋亡不平衡，即滑膜細(xì)胞的增值升高和凋亡減少會(huì)導(dǎo)致滑膜異常增生，被認(rèn)為是導(dǎo)致軟骨和骨破壞的發(fā)病機(jī)理。具體表現(xiàn)為抗炎作用、抑制骨破壞和調(diào)節(jié)免疫功能。

       不同類型的祛風(fēng)濕中藥具有不同程度的抗炎作用，有的藥物可以抑制或減輕炎癥局部的病理變化，在緩解患者基本癥狀的同時(shí)可以穩(wěn)定溶酶體膜，還能夠有效抑制炎癥局部組織中的前列腺素合成，如防己、羌活、雷公藤、五加皮、威靈仙、木瓜、徐長(zhǎng)卿、青風(fēng)藤、南蛇藤、牡丹皮、祖師麻以及紅毛五加等。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的后期，其疾病的主要癥狀是以骨破壞為主，RANK/OPG系統(tǒng)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞中發(fā)揮著一定的作用。OPG 的主要作用是在一定程度上抑制RANKL和RANK 的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞分化，從而有效抑制骨吸收。研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯等藥物還能提高OPG/ RANKL的比例，在一定程度上抑制RANK與RANKL 的有效結(jié)合，從而延緩患者的骨骼肌被破壞，此外，炎性因子IL-17具有促炎功效，能夠上調(diào)FLS中MMPs的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成。風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機(jī)制中，除了外在因素是影響這種疾病的主要因素，自身免疫也是導(dǎo)致此疾病發(fā)生的主要因素，在治療上主要采用免疫抑制劑等對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行有效治療。部分中草藥具有增強(qiáng)免疫的作用，能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞功能，還可以提高免疫球蛋白，對(duì)免疫復(fù)合物進(jìn)行有效清除。臨床上用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中藥還有常春藤、桑 枝、狗脊、石楠葉、路路通、月見草、穿破石和苗藥大風(fēng)藤等。

       近年來，中醫(yī)藥治療RA 逐漸受到人們的重視，中藥有效成分因結(jié)構(gòu)不明確、作用機(jī)制比較復(fù)雜，中藥目前使用仍以復(fù)方為主。新型納米藥物傳遞系統(tǒng)，可用于改善藥物尺寸，增加其在體內(nèi)滯留時(shí)間，提高藥物治療效果，對(duì)于中藥活性成分(公藤內(nèi)酯醇、姜黃素等) 利用納米制劑可延長(zhǎng)其在體內(nèi)的釋放時(shí)間或是經(jīng)修飾精準(zhǔn)靶向炎癥區(qū)域內(nèi)活化的巨噬細(xì)胞，降低藥物的使用量。為了提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的效果，國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥有效成分治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制進(jìn)行了研究，將其歸納為抑制促炎因子，主要抑制FLS增生，有效促進(jìn) FLS 凋亡，加強(qiáng)對(duì)骨破壞的有效抑制。不管是經(jīng)方還是驗(yàn)方，都在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效作用機(jī)制等方面有著非常重要的作用，在未來的臨床治療中有著非常廣闊的應(yīng)用前景 。

       參考資料

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       [2]闞玉娜,謝佳明,馬立威,陳哲,王文豹,劉吉成. 中藥活性成分改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),,:1-13.

       [3]王會(huì)敏,王萌.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥納米制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志,2019,44(18):3908-3916.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證