近年，有關(guān)“幽門螺桿菌”的話題頻繁登上微博熱搜，2月最后一天，“感染幽門螺桿菌后有哪些癥狀”再次登上微博熱搜。

       幽門螺桿菌( Helicobacter pylori，Hp)是革蘭陰性(G-)桿菌，耐酸，可在強(qiáng)酸環(huán)境下生存，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能存在于人胃黏膜上的病原微生物。雖然由幽門螺桿菌引起的大多數(shù)感染是無癥狀的，但是它與上消化道的嚴(yán)重疾病密切相關(guān)，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌，它被歸類為Ⅰ類致癌物。

       幽門螺桿菌感染的檢測(cè)方法

       幽門螺桿菌感染的檢測(cè)方法包括非侵入性檢査和侵入性檢査。其中非侵入性檢査包括尿素呼氣試驗(yàn)、糞便抗原檢測(cè)、血清學(xué)抗體檢測(cè)和尿液Hp抗體檢測(cè)。尿素呼氣試驗(yàn)是Hp檢測(cè)中是常用的方法，方便快捷、且無創(chuàng)傷，不過14C有微弱**，不適用于兒童和孕婦。13C比14C價(jià)格貴，無**，適用于孕婦和小孩；糞便樣品中的Hp特異性抗原可通過免疫層析法、酶免疫測(cè)定法來檢測(cè)，此方法具有樣本易采集，檢測(cè)快速等優(yōu)點(diǎn)，不過準(zhǔn)確性較低；人體被Hp感染后會(huì)發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)、出現(xiàn)抗體，Hp的感染情況可通過檢測(cè)血清抗體水平。不過該方法不能區(qū)分現(xiàn)癥感染與既往感染，既往感染治愈后血清內(nèi)仍可檢出抗體，所以在臨床應(yīng)用中不適合。不過，此方法在流行病學(xué)調(diào)查中有獨(dú)特價(jià)值，一般用來對(duì)人群感染、早期胃癌進(jìn)行篩查；此外，尿液中Hp抗體IgG陽性也能證明有Hp感染，該方法因方便、簡(jiǎn)單而易被接受。

       侵入性檢査包括內(nèi)鏡檢查、免疫組織化學(xué)染色(IHC)、快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)、細(xì)菌培養(yǎng)和PCR分子檢測(cè)。內(nèi)鏡檢査在明確原發(fā)疾病的同時(shí)可判斷是否有Hp感染，可以作為一種初篩手段，在疑似Hp感染時(shí)能及時(shí)進(jìn)一步檢查，為后續(xù)檢査及治療指出明確的方向，具有直觀、即時(shí)等優(yōu)點(diǎn)；免疫組織化學(xué)染色(IHC)主要用于黏膜組織檢測(cè)中Hp感染可疑但細(xì)菌未檢測(cè)出時(shí)，此方法檢出的細(xì)菌數(shù)量最多，且菌體與組織色差明顯，易于觀察，陽性易檢出，所以特異性、靈敏度及準(zhǔn)確度都很高，但其試劑昂貴、染色時(shí)間長(zhǎng)；快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)機(jī)制是Hp產(chǎn)生的尿素酶可分解檢測(cè)劑中的尿素，生成NH3與CO2，使苯酚磺酞由黃變紅，從而診斷是否Hp陽性。Hp在胃內(nèi)的分布不一，RUT檢測(cè)受局部組織細(xì)菌載量的影響，與尿素呼氣試驗(yàn)和組織學(xué)檢測(cè)相比，其診斷靈敏度最差；細(xì)菌培養(yǎng)是指分離培養(yǎng)胃黏膜組織中的細(xì)菌，曾經(jīng)是診斷Hp的金標(biāo)準(zhǔn)，然而因其耗時(shí)長(zhǎng)，要求操作技術(shù)高，不適用于常規(guī)診斷。不過若尿素酶試驗(yàn)結(jié)果陰性，但仍可疑Hp感染者，可進(jìn)一步行細(xì)菌培養(yǎng)來確診。該方法多用于抗生素敏感性檢測(cè)，對(duì)于耐藥Hp治療是有指導(dǎo)意義的；PCR在臨床中是重要的輔助檢測(cè)手段，主要用于Hp檢測(cè)和分型，其成本較高，不過其對(duì)活檢組織標(biāo)本的Hp載量要求較低、速度快、且結(jié)果精確。此外，PCR可對(duì)DNA測(cè)序提供相關(guān)Hp毒力因子存在的信息、有關(guān)抗菌藥物敏感性和耐藥性的信息。

       幽門螺桿菌治療藥物

       Hp的治療方案處于不斷改進(jìn)中，最初的Hp一線方案為經(jīng)典鉍劑四聯(lián)；隨后，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法［質(zhì)子泵抑制劑( proton pump inhibitor，PPI) +阿莫西林+克拉霉素］因具有療效高、服藥少、不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)勢(shì)，很快成為Hp 的新一線治療方案，但隨著克拉霉素耐藥率的不斷升高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除 Hp 的療效逐漸降低。治療Hp的藥物雖然在不斷更新，但Hp的根除率并未明顯提高，有些地區(qū)因耐藥出現(xiàn)了Hp 根除率明顯下降，且根除Hp治療藥物相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多。

       1、抑酸劑

       在Hp治療中，抑酸劑的使用十分重要。目前臨床常用的抑酸劑主要包括 H2 受體拮抗劑、PPI 和新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑。在酸性環(huán)境中，抗生素的療效不穩(wěn)定，PPI 抑制胃酸分泌可提高胃內(nèi)pH值，增加根除Hp 方案內(nèi)抗生素的化學(xué)穩(wěn)定性，提高其殺菌作用。鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑的抑酸機(jī)制作用于H +，K + -ATP 酶，具有競(jìng)爭(zhēng)性和可逆性，與 PPI 相比，鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑的抑酸作用更強(qiáng)、更持久，且提高胃內(nèi) pH 值所需時(shí)間更短。抑酸劑治療的不良反應(yīng)主要有肺炎、自發(fā)性腹膜炎、腸道感染等。研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用 PPI 易感染艱難梭菌，因腸道菌群受到影響，黏液真桿菌和糞球菌屬減少。

       第一代PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，藥物起效慢、不能24h 持續(xù)抑酸。奧美拉唑是一種脂溶性弱堿性高效抑酸劑，短期效果顯著。蘭索拉唑親脂性較強(qiáng)，可降低胃黏膜中壁細(xì)胞ATP 酶的活性，有助于保護(hù)胃黏膜，可作用質(zhì)子泵的3個(gè)位點(diǎn)，與奧美拉唑相比，其藥物結(jié)合位點(diǎn)較多，生物利用度較高，抑酸效果較好。泮托拉唑具有選擇性高、療效好、**低的優(yōu)勢(shì)，且在中性、弱酸性或酸性條件下，泮托拉唑的化學(xué)穩(wěn)定性較奧美拉唑更高。泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的選擇性作用較奧美拉唑及蘭索拉唑?qū)Ｒ?，安全性高，其僅與2個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列結(jié)合，生物利用度高達(dá)奧美拉唑7倍。泮托拉唑與細(xì)胞色素 P450 酶的結(jié)合力較弱，通過硫酸基轉(zhuǎn)移的Ⅱ相代謝進(jìn)行旁路代謝，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)安全性和有效性較奧美拉唑或蘭索拉唑高。

       第二代PPI 包括雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑，雷貝拉唑根除 Hp 的作用最強(qiáng)，是部分可逆的 H +，K + -ATP 酶強(qiáng)抑制劑，有4個(gè) H +，K + -ATP酶結(jié)合靶點(diǎn)，其硫醚衍生物可抑制克拉霉素耐藥的Hp 生長(zhǎng)。埃索美拉唑是目前抑酸作用最強(qiáng)的PPI 藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中無左旋光學(xué)R型異構(gòu)體，故使得其血藥濃度和生物利用度提高，并延長(zhǎng)了其藥物半衰期。艾普拉唑作為不可逆 PPI，不受 CYP2C19 基因多態(tài)性影響，對(duì)不同代謝型十二指腸潰瘍患者的治療效果無顯著差異，抑酸效果更加穩(wěn)定可靠。

       沃諾拉贊是新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑的代表藥物。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示， 沃諾拉贊組根除 Hp 的療效優(yōu)于蘭索拉唑組。

       2、抗生素

       第五次全國(guó)幽門螺旋桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦，根除 Hp 方案主要包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、甲硝唑、呋喃唑酮 6 種抗生素。

       目前，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥是導(dǎo)致根除 Hp 失敗以及 Hp 根除率下降的主要原因?？死顾貫?4 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌作用主要通過阻斷細(xì)胞核蛋白 50S 亞基的連接使蛋白合成失敗，對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌和部分革蘭陰性菌起抑制作用。甲硝唑是一種抗厭氧菌抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌的 DNA 合成發(fā)揮作用，可致細(xì)菌死亡。左氧氟沙星是抗菌譜較廣泛的喹諾酮類抗生素，主要通過抑制細(xì)菌 DNA 解旋酶活性加快細(xì)菌死亡。

       Hp對(duì)阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率相對(duì)較低。阿莫西林是一種半合成青霉素類β-內(nèi)酰胺類抗生素，通過結(jié)合菌體內(nèi)轉(zhuǎn)肽酶阻止細(xì)胞壁的合成菌體無細(xì)胞壁，導(dǎo)致大量水分進(jìn)入，最終膨脹死亡。阿莫西林對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的抑菌和殺菌作用，但長(zhǎng)時(shí)間服用可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。四環(huán)素是一種時(shí)間依賴性廣譜抗生素，半衰期為8～10 h，殺菌作用不隨體內(nèi)血藥濃度的升高而增強(qiáng)，但抗生素效應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，可長(zhǎng)時(shí)間抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。胃腸道反應(yīng)是四環(huán)素最常見的不良反應(yīng)， 如惡心、嘔吐等。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，可作用于細(xì)菌氧化還原酶，抑制乙酰輔酶 A，影響細(xì)菌正常代謝，從而起抑菌作用。呋喃唑酮耐藥性和藥物**均較低，常用劑量的不良反應(yīng)很少。但也有報(bào)道，呋喃唑酮可出現(xiàn)皮疹、皮膚黃染等不良反應(yīng)。

       3、鉍劑

       鉍劑是一種黏膜保護(hù)劑，主要通過抑制 Hp 所產(chǎn)生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶抑制Hp。第五次全國(guó)幽門螺旋桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦枸櫞酸鉍鉀和果膠鉍。鉍劑應(yīng)用不需考慮耐藥問題，初次治療成功率高，尤其是因抗生素耐藥致 Hp 根除率較低的地區(qū)，鉍劑易獲取，故我國(guó)目前推薦含鉍劑四聯(lián)根除Hp。鉍劑的短時(shí)應(yīng)用效果明顯，相對(duì)安全，可出現(xiàn)頭暈、惡心、黑便等輕微不良反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間服用影響健康，有發(fā)生急性腎衰竭、鉍性腦病等疾病的可能。嚴(yán)重腎功能不全、持續(xù)性腹瀉、哺乳期婦女不能使用鉍劑，24h 內(nèi)鉍劑的服用量不應(yīng)超過 600 mg，連續(xù)口服不應(yīng)超過6 周。目前，鉍劑為非處方藥 故存在潛在的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)鉍劑禁忌證患者一定要選擇非鉍劑根除方案，應(yīng)用含鉍劑根除方案患者應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，切忌超量使用和延長(zhǎng)療程。

       4、益生菌

       研究發(fā)現(xiàn)，基于鉍劑不良反應(yīng)研制出的微生態(tài)制劑可有效減輕其治療不良反應(yīng)。益生菌包括雙歧桿菌等厭氧菌類、腸球菌等需氧或兼厭氧菌以及枯草芽孢桿菌等需氧菌。益生菌治療Hp可通過調(diào)節(jié)腸道菌群減少不良反應(yīng)發(fā)生，形成機(jī)械屏障阻止 Hp侵入，并可產(chǎn)生乳酸、細(xì)菌素和過氧化氫等形成腸道化學(xué)屏障，直接抑制或殺死 Hp，提高Hp根除率。

       5、中藥

       此外，研究發(fā)現(xiàn)，黃芩、黃連、大黃、黃柏等38 種中藥對(duì) Hp 有不同程度的抑菌作用。目前，中藥抑制 Hp 作用的相關(guān)研究仍處于不斷探索中，有文獻(xiàn)報(bào)道，溫郁金的活性成分姜黃素對(duì) Hp 具有抑制作用。此外，對(duì)復(fù)方中藥制劑、中成藥等根除 Hp 的研究也正在進(jìn)行。

       參考資料

       [1]張俊璇,方超然,時(shí)鑫鑫,譚浩雨,郝欣,李建輝.根除幽門螺桿菌治療藥物的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2020,26(02):316-321.

       [2]譚雨薇,朱艷麗,薛宇,高家福.最新藥物治療幽門螺桿菌感染的最新研究進(jìn)展[J].廣東化工,2021,48(10):117+94.

       [3]王婉婉,顏玉.幽門螺桿菌感染、檢驗(yàn)和藥物開發(fā)的研究進(jìn)展[J].廣東化工,2022,49(04):102-104.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證