在第39屆年度邁阿密乳腺癌會議（AMBCC）上，全球首 個口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）——Elacestrant（RAD-1901）III期研究結果公布：對既往接受過內(nèi)分泌及CDK4/6抑制劑治療的ER+/HER2-乳腺癌患者，可顯著延長無進展生存期（PFS）。

       在這項名為EMERALD的III期臨床試驗中，共納入466例既往接受過一線或二線內(nèi)分泌治療及使用過CDK4/6抑制劑的患者，其中包括220例ESR1（雌激素受體α）突變患者，按1：1的比例隨機接受Elacestrant或研究者選擇的內(nèi)分泌藥物治療。結果顯示：Elacestrant組與標準治療組相比較，中位PFS 2.79個月vs 1.91個月，疾病進展或死亡風險下降30%。ESR1突變?nèi)巳旱腅lacestrant組與標準治療組相比，中位PFS 3.78個月vs 1.87個月，疾病進展或死亡風險下降45%。無論是總?cè)巳哼€是ESR1突變亞組人群，Elacestrant均可延長患者PFS。

       ER+/HER2-乳腺癌&SERD作用機制

       ER+/HER2-是乳腺癌中最常見的一種亞型（約占80%），即患者乳腺癌細胞表面的雌激素受體（ER）檢測呈陽性，同時，人表皮生長因子受體2（HER2）呈陰性。這類乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與雌激素密切相關，約有30%的患者會在治療過程中發(fā)生耐藥，導致疾病復發(fā)或轉(zhuǎn)移，影響患者的生活質(zhì)量和生存期。此外，約有15%的ER+晚期乳腺癌患者存在腦轉(zhuǎn)移，且發(fā)生率正在上升。

       目前內(nèi)分泌療法加CDK4/6抑制劑是治療ER+/HER2-乳腺癌患者的主要一線療法，但大部分患者會由于治療耐藥性而出現(xiàn)疾病進展。SERD是一類可選擇性結合ER的小分子，它們通過與癌細胞表面的ER相結合，降低雌激素受體的穩(wěn)定性，誘導它們被細胞正常的蛋白降解機制降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細胞的生長。SERD對癌細胞表面雌激素受體的抑制作用較為全面和徹底，不僅可以與雌激素受體結合，降低受體的穩(wěn)定性，還可以誘導受體被細胞降解，因此可解決耐藥問題。

       由阿斯利康研發(fā)的氟維司群是全球范圍內(nèi)唯一獲批上市的SERD藥物，于 2002 年在美國獲批，2010年在中國獲批，通常是作為內(nèi)分泌治療無效后的二線治療，然而其肌肉注射的給藥方式和低生物利用度限制了其在臨床上的使用。因此，開發(fā)口服 SERD 成為業(yè)內(nèi)追逐的一大方向。

       Elacestrant作為全球首 個口服SERD靶向藥，由Radius公司研發(fā)。除此之外，目前還有羅氏、禮來等制藥巨頭參與到口服SERD這一賽道。

       羅氏——Giredestrant (GDC-9545)

       在2019年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上，羅氏首次發(fā)布了Giredestrant 的I期臨床試驗結果，明確了其用于絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的安全性、藥物代謝動力學和推薦劑量等。在2020美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上，報道了Giredestrant的Ib期研究結果：該研究入組既往≤2線治療的局部晚期/轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者，分為Giredestrant單藥組和Giredestrant+哌柏西利（一種CDK4/6抑制劑）組，臨床獲益率分別為55%和81%，不良反應多為1-2級。在今年的ASCO會議上，又進一步對這一研究中單藥組不同遞增劑量的相關數(shù)據(jù)進行了分析，其結論較前基本一致。

       Giredestrant已發(fā)表的研究結果顯示，在晚期乳腺癌中，其單藥或聯(lián)合治療具有良好的抗腫瘤活性和耐受性。

       禮來——Imlunestrant（LY3484356）

       臨床前研究顯示，Imlunestrant已顯示出良好的療效和藥代動力學(PK)特性。在2021ASCO大會上，禮來公布了Imlunestrant用于ER+晚期乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌患者的首次人體Ia/b期試驗。

       結果顯示，在28例患者(乳腺癌n=24，子宮內(nèi)膜癌n=4)中，乳腺癌患者先前至少接受過≥2線治療方案，包括內(nèi)分泌藥物和CDK4/6抑制劑以及化療。在16例可評估療效的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宮內(nèi)膜癌)患者達到疾病穩(wěn)定（SD），5例患者疾病進展（PD），目前試驗仍在進行中。

       總之，Imlunestrant給藥的安全性和PK性能良好，對接受過N線治療后的乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌患者具有初步療效。?

       賽諾菲——Amcenestrant（SAR439859）

       在2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會（ESMO）上，賽諾菲公布了Amcenestrant的I/II期臨床研究結果。這項名為AMEERA-1的研究評估了Amcenestrant+哌柏西利在ER+/HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌中的結果，研究顯示客觀緩解率（ORR）為34%、臨床獲益率（CBR）為74%。這是賽諾菲重組腫瘤業(yè)務的重要一步。

       不過，在2022年3月14日，賽諾菲宣布Amcenestrant的II期臨床 AMEERA-3 研究未能達到PFS主要終點。賽諾菲表示，將繼續(xù)評估來自 AMEERA-3 試驗的數(shù)據(jù)，并與研究人員合作發(fā)布完整結果。正在進行的Amcenestrant臨床試驗將按計劃繼續(xù)進行，包括AMERA-5和AMERA-6。

       阿斯利康——AZD9833

       AZD9833是阿斯利康研發(fā)的一款口服SERD，目前在全球范圍內(nèi)處于 III 期臨床階段。在 2020ASCO 會議中，阿斯利康公布了AZD9833的I期劑量遞增臨床試驗SERENA-1的數(shù)據(jù)。該項臨床試驗共納入了60例至少經(jīng)過1次內(nèi)分泌治療和不超過2次化療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，結果顯示，AZD9833表現(xiàn)出良好的療效以及劑量依賴安全性。

       先聲藥業(yè)——SIM0270

       SIM0270是先聲藥業(yè)自主研發(fā)的新一代口服SERD。它的研發(fā)從腦轉(zhuǎn)移未滿足的治療需求出發(fā)，在保持現(xiàn)有口服SERD分子各項特性和療效的情況下，對分子結構進行了差異化創(chuàng)新，使其具有高效的血腦屏障通透性。

       在動物試驗中，SIM0270的腦血比（腦部的藥物濃度相對血液的藥物濃度的比值），較同類化合物高出4~10倍，表明其可以高效透過血腦屏障，在腦部達到有效藥物濃度。在ER+乳腺癌腦原位模型上，SIM0270組小鼠的腦部腫瘤顯著縮小，且生存期延長，進一步驗證了SIM0270具備未來應用于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的潛力。

       益方生物——D-0502

       D-0502是益方生物自主研發(fā)的口服SERD，是益方生物核心產(chǎn)品之一。研究顯示，D-0502單藥及聯(lián)用哌柏西利組的緩解率較好，在單藥及聯(lián)用試驗中已觀測到腫瘤部分緩解（PR）和完全緩解（CR）病例，D-0502與哌柏西利聯(lián)用未出現(xiàn)影響藥代動力學特性的藥物相互作用。此外，臨床前研究和臨床試驗顯示，D-0502的生物利用度高，口服吸收好，人體內(nèi)暴露量高，安全性良好。目前，益方生物已啟動在國內(nèi)進行D-0502治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床試驗。

       根據(jù)弗若斯特沙利文預測，未來全球 SERD 靶向藥市場規(guī)模預計在 2024年達到18億美元，并在2030年達到66億美元。中國SERD靶向藥市場規(guī)模預計在2024年達到16億元，并在2030年達到83億元。目前全球范圍內(nèi)獲批上市的SERD僅氟維司群一款，口服SERD的開發(fā)將為廣大患者帶來更具競爭力的治療新選擇。面對巨大的國內(nèi)外市場需求，口服SERD 靶向藥市場前景一片光明。

       參考來源：

       1.Bardia A, Neven P, Montero AJ et al. Elacestrant, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), vs investigator’s choice of endocrine monotherapy for ER+/HER2- advanced/metastatic breast cancer (mBC) following progression on prior endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy: Results of EMERALD phase 3 trial. Poster presented at: 39th Annual Miami Breast Cancer Conference. March 3-6, 2022; Miami Beach, FL.

       2.Bardia A, Kaklamani V, Wilks S, Weise A, Richards D, Harb W, Osborne C, Wesolowski R, Karuturi M, Conkling P, Bagley RG, Wang Y, Conlan MG, Kabos P. Phase I Study of Elacestrant (RAD1901), a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader, in ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2021 Jan 29:JCO2002272. doi: 10.1200/JCO.20.02272. Epub ahead of print. PMID: 33513026.