表面活性素在藥物開發(fā)中的研究進展

熱門推薦：微生物 , 藥物遞送 , 表面活性素 ,

作者：沙羅來源：CPhI制藥在線

2022-04-13

表面活性劑在藥物劑型開發(fā)中一般作為藥物佐劑，用于改善藥物的溶解度、吸收性、分散性及穩(wěn)定性等。隨著社會發(fā)展和人們對醫(yī)藥產(chǎn)品要求的不斷提高，微生物來源的生物表面活性劑因其生物安全和可降解等綠色環(huán)保特性，已逐漸成為化學表面活性劑的天然替代品，并在醫(yī)藥產(chǎn)品的應用開發(fā)研究中備受青睞。

表面活性劑在藥物劑型開發(fā)中一般作為藥物佐劑，用于改善藥物的溶解度、吸收性、分散性及穩(wěn)定性等。隨著社會發(fā)展和人們對醫(yī)藥產(chǎn)品要求的不斷提高，微生物來源的生物表面活性劑因其生物安全和可降解等綠色環(huán)保特性，已逐漸成為化學表面活性劑的天然替代品，并在醫(yī)藥產(chǎn)品的應用開發(fā)研究中備受青睞。

作為主要的生物表面活性劑之一，表面活性素是從枯草芽孢桿菌中發(fā)現(xiàn)的由環(huán)狀陰離子七肽和碳鏈長度為12的β-羥基脂肪酸組合而成的環(huán)狀脂肽。表面活性素是一種極具前景的微生物表面活性劑，只需少量劑量就可以使溶液體系界面狀態(tài)發(fā)生明顯變化。雖然中國尚未批準表面活性素成為正式的藥用輔料，但日本鐘化株式會社已將表面活性素開發(fā)成符合歐盟標準的商業(yè)化產(chǎn)品，并已作為日本醫(yī)藥外用品和化妝品中的增效成分應用于市場。表面活性素不僅具有兼容性、耐受性和穩(wěn)定性好等生物表面活性劑的諸多優(yōu)點，還能有效增強細胞膜通透性，因此作為佐劑在藥物開發(fā)，尤其是藥物遞送方面有較好的應用前景。

1.表面活性素的生物活性

表面活性素是兩親性膜活性肽抗生素，通過其疏水部分與細胞膜相互作用，具有強大的抗微生物、抗炎、抗病毒、抗支原體和抗癌活性，表現(xiàn)出顯著的醫(yī)學應用價值，可作為合成藥物和抗菌劑的合適替代品。另外，表面活性素具有抗粘附性能，可抑制生物膜的生成，抑制細菌與感染部位的粘附，為治療傷口以及皮膚疾病提供了依據(jù)。例如表面活性素對枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌，以及屎腸球菌和大腸埃希菌等革蘭陰性菌均表現(xiàn)出一定的抗菌活性；并且表面活性素在2.5mg/ml時對表皮葡萄球菌的抗黏附抑制率可達64％，而在5mg/ml時可以抑制其80％的生物膜形成。表面活性素對不同腫瘤細胞也具有潛在的抑制作用，例如與慢性粒細胞白血?。↘562）細胞孵育24～48h的IC50值為10～20μmol/L?；谠l(fā)性皮膚刺激及細胞**的試驗表明，表面活性素不僅具有較低的皮膚刺激性，還能減少其他成分的刺激作用；在3D皮膚模型試驗中，表面活性素不會引起過敏反應或其他**反應，并能提高水溶性成分的皮膚滲透性，表現(xiàn)出抗炎、保濕和遞送等功效，適用于醫(yī)藥外用品等領域。

2.表面活性素的分離純化

由于表面活性素的回收和濃縮占總生產(chǎn)成本的60%～80%，因此，選擇成本更低以及損耗更低的分離純化方法就顯得尤為重要。表面活性素的分離純化方法?；谄潆姾尚再|(zhì)，溶解度特性，位置（細胞內(nèi)、細胞外、細胞結合）以及回收和下游加工的經(jīng)濟性等因素綜合選擇。表面活性素分離純化比較傳統(tǒng)的方式是酸沉淀，溶劑萃取，結晶，硫酸銨沉淀和離心，泡沫分離，超濾和聚苯乙烯樹脂上的吸附-脫附以及離子交換色譜是后面研究比較新穎的分離純化方法。一般來說，為了獲得純化產(chǎn)物，采用一系列分離純化步驟進行產(chǎn)物回收的多步回收策略比單一分離純化步驟更為有效，所以，在很多研究中，會出現(xiàn)多種分離純化方法交替使用以獲得純度更高的產(chǎn)物，減少損耗。

常見表面活性素分離純化方法

3.表面活性素作為新型藥物佐劑的研究

表面活性素可以通過其非極性側鏈滲透到蛋白質(zhì)中，形成能促進蛋白質(zhì)穩(wěn)定的非共價復合物，因此可用于口服藥物和免疫**佐劑的開發(fā)。在小鼠的肌內(nèi)或皮下注射免疫模型中，表面活性素并不會引起自身免疫反應，但與卵清蛋白（OVA）抗原混合后使用則有助于誘導持久的體液和細胞免疫反應，顯著增強OVA的免疫應答；另外，表面活性素還可保護OVA等蛋白抗原免受胃腸道中胰蛋白酶和胃蛋白酶的水解，改善腸道上皮細胞對OVA抗原的攝取。

胰島素相對分子質(zhì)量大且缺乏親脂性，通過口服方式遞送時需要克服胃酸破壞、跨膜滲透性差以及谷氨酸轉肽酶水解等問題，因此生物利用度較低。在非肥胖型糖尿病小鼠模型中，口服表面活性素可非特異性地降低1型糖尿病的發(fā)生率。此外，表面活性素中疏水性的氨基酸殘基和脂肪鏈對胰島素滲透入腸上皮細胞起重要作用。表面活性素特殊的“馬鞍形”拓撲結構有利于其與胰島素和細胞膜之間發(fā)生靜電相互作用，擾亂細胞膜的結構、幫助胰島素進入細胞。表面活性素作為一種有效的蛋白酶抑制劑和膜通透性增強劑，可以保護胰島素免受谷氨酸轉肽酶的酶解，有效改善胰島素在糖尿病小鼠腸道中的攝取。進一步研究還顯示，用疏水性更強的氨基酸取代后獲得的表面活性素衍生物在提高口服胰島素的遞送能力和生物利用度等方面具有更大的潛力。

4.表面活性素在藥物納米遞送體系中的應用

近年來納米藥物遞送技術飛速發(fā)展，表面活性素在納米給藥系統(tǒng)中也顯示出巨大的應用潛力。將抗腫瘤藥藤黃酸（GA）與具有缺氧靶向性的近紅外熒光染料七甲川菁（Cy7）共價鍵合，可得到帶有正電荷的GA-Cy7復合物，再與帶負電荷的表面活性素在水溶液中自組裝，可獲得一種以表面活性素為主體、嵌入Cy7基團的鑲嵌型納米藥物系統(tǒng)GA-Cy7-NP。該系統(tǒng)可以不通過粒子內(nèi)吞作用入胞，并能選擇性地將負載的GA-Cy7復合物釋放到缺氧的腫瘤細胞中。對人前列腺癌（PC3）細胞的體外試驗以及異位荷瘤小鼠的體內(nèi)試驗表明，與游離GA或GA-Cy7復合物相比，GA-Cy7-NP的選擇性釋放能增加腫瘤細胞中的藥物分布，因而表現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性。這一研究為表面活性素作為納米載體在抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)中的應用開發(fā)提供了新的視角和概念原型。

總結

表面活性素作為一種具有較好生物兼容性、生物可降解性、高效、低毒等特性的綠色環(huán)保生物表面活性劑，能促進傷口修復、改善皮膚通透性以及抑制生物膜形成，被廣泛應用于醫(yī)藥外用品中，而且在口服藥物遞送系統(tǒng)中也具有潛在的應用價值。表面活性素獨特的脂肽結構和較強的表面活性使其能與細胞膜產(chǎn)生密切的作用，從而賦予了表面活性素多樣的生物活性。表面活性素對膜的擾動特性不僅能增強細胞膜的通透性，還能破壞或抑制生物膜的形成，因而可作為一種潛在的藥物佐劑來增強抗菌藥的療效，或者作為免疫佐劑來增強抗原的免疫應答。此外，表面活性素在增加藥物的抗腫瘤活性和逆轉腫瘤細胞的耐藥性等方面也有明顯效果，而且?guī)ж撾姾傻谋砻婊钚运睾苋菀鬃越M裝成具有不同形狀（包括球形、橢圓形和圓柱形等）的非均質(zhì)膠束。由此可見，表面活性素的應用為皮膚的局部感染性疾病以及惡性腫瘤的治療提供了新穎的思路。

參考文獻：

[1]熊毅,段燕文,朱湘成.表面活性素在藥物開發(fā)中應用的研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2022,53(01):56-64.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.01.005.

[2]李光月,胡文鋒,李雪玲.表面活性素的國內(nèi)外研究進展[J].中國釀造,2021,40(02):20-25.

作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。