新冠“神秘肝炎”疑云，mRNA**是罪魁禍?zhǔn)讍幔?/h1>

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作者：葉楓紅  來源：葉楓紅

  2022-05-01

4月21日，發(fā)表在肝病領(lǐng)域國際權(quán)威期刊《肝病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）上的一個(gè)病例給BNT162b2潑了一盆冷水。研究顯示，BNT162b2可能導(dǎo)致一種以T細(xì)胞為介導(dǎo)的自身免疫性肝炎。

　　新冠疫情蔓延全球已近三年，對(duì)人類健康與經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了重大影響。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，截至4月22日，全球累計(jì)確診患者約4.97億人，累計(jì)死亡約617.9萬人。

　　與18年前的“非典”相比，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）雖與SARS病毒有相似的部分結(jié)構(gòu)，但它擁有了更強(qiáng)大的傳染能力和應(yīng)對(duì)溫度變化的能力，春夏秋冬的自然變化對(duì)病毒幾乎無影響。在此情況下，人類把終結(jié)疫情大流行的唯一希望寄托在**身上。

　　**開發(fā)中輝瑞、Moderna、強(qiáng)生、阿斯利康、科興中維等因開發(fā)出新冠**在為全球抗疫做出貢獻(xiàn)的同時(shí)都取得輝煌的銷售收入。其中mRNA**因研發(fā)周期短、保護(hù)率高，其技術(shù)路線在**行業(yè)中崛起，并掀起全球開發(fā)熱潮。輝瑞/BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠mRNA**（BNT162b2，商品名：Comirnaty）是目前全球最早廣泛使用的mRNA新冠**之一，去年帶來367.81億美元的收入。

　　然而在4月21日，發(fā)表在肝病領(lǐng)域國際權(quán)威期刊《肝病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）上的一個(gè)病例給BNT162b2潑了一盆冷水。研究顯示，BNT162b2可能導(dǎo)致一種以T細(xì)胞為介導(dǎo)的自身免疫性肝炎。

　　自身免疫性肝炎是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝 臟炎癥性疾病。其臨床特征為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學(xué)特征為以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴(yán)重病例可快速進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。

　　來自德國的這項(xiàng)臨床研究披露了一起接種2劑輝瑞mRNA**出現(xiàn)的急性肝炎的雙峰發(fā)作（兩次接種后均發(fā)作）。這名男性患者今年52歲，除甲狀腺功能減退外無其他病史。

　　診斷

　　在接種第一劑BNT162b2后大約10天開始出現(xiàn)進(jìn)行性惡心、疲勞、食欲不振和瘙癢癥狀。隨后出現(xiàn)黃疸并在接種**后的第25天到初級(jí)保健醫(yī)生處就診，肝功能檢查（LFT）提示急性混合性肝細(xì)胞/膽汁淤積性肝炎（ALT：2130 U/l，AP：142 U/lγ-GT：217 U/l，膽紅素7.7 mg/dl）。

　　通過血清學(xué)和/或PCR檢測(cè)排除了甲、乙、丙和戊型病**肝炎以及巨細(xì)胞病毒和Epstein-Barr病毒感染的可能性?；颊咴跊]有特殊治療的情況下迅速恢復(fù)，3天后出院。在接下來的兩周內(nèi)，肝酶逐步降至正常。

　　隨后，患者在第一次接種41天后進(jìn)行了第二劑BNT162b2的接種。20天后，患者急性混合型肝炎復(fù)發(fā)。該患者接受每天口服布地奈德治療后肝功能有所改善，在39天后復(fù)發(fā)，最終在全身類固醇聯(lián)合熊去氧膽酸治療下病情緩解。

　　對(duì)患者的自身免疫血清學(xué)檢查顯示，患者出現(xiàn)輕度高球蛋白血癥、抗核抗體（ANA）、抗線粒體M2抗體（AMA-M2）以及抗平滑肌抗體呈臨界陽性，而抗LKM的檢測(cè)仍然為陰性。

　　對(duì)肝組織的分析顯示，免疫浸潤在數(shù)量上由具有泛小葉分布的活化細(xì)胞**CD8 T細(xì)胞主導(dǎo)。與對(duì)照相比，還觀察到CD4 T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的富集。與外周血相比，肝內(nèi)浸潤顯示出具有SARS-CoV-2特異性的CD8 T細(xì)胞富集。

　　值得注意的是，患者肝組織中的T淋巴細(xì)胞簇是其免疫細(xì)胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同，而且研究者發(fā)現(xiàn)患者的門靜脈周圍區(qū)域存在更廣泛的免疫細(xì)胞浸潤。

　　最后研究人員認(rèn)為，接種BNT162b2**可能通過引發(fā)的細(xì)胞免疫機(jī)制引起免疫介導(dǎo)的肝炎。而這些結(jié)果暗示：T細(xì)胞是這種**相關(guān)免疫性肝炎的關(guān)鍵致病性免疫細(xì)胞類型，這種“神秘肝炎”是自身免疫性肝炎的一種新亞型。

　　原因分析

　　對(duì)于這一個(gè)案，目前有**行業(yè)人士認(rèn)為：BNT162b2**采用了脂質(zhì)體包裹技術(shù)，而脂質(zhì)體或容易在人體肝部出現(xiàn)富集，這是此前行業(yè)對(duì)于mRNA**存在的一種安全性擔(dān)憂，但臨床研究并未觀測(cè)到相關(guān)問題出現(xiàn)。由于最近流行的奧密克戎變異株會(huì)侵染肝 臟。在這種情況下，如果病毒侵染肝 臟的話，再加上脂質(zhì)體攜帶的**抗原也在肝部富集的話，情況可能會(huì)變得很復(fù)雜。不過也有專業(yè)人士否定了這一說法：mRNA**的脂質(zhì)體在肝部富集引發(fā)非預(yù)期的T細(xì)胞過度免疫反應(yīng)的可能性非常小，因?yàn)?*接種的量很小，難以到達(dá)肝 臟。

　　至于上述個(gè)案到底是什么原因?qū)е碌模壳盁o法下定論，需要繼續(xù)研究。

　　事實(shí)上在文章發(fā)布之前，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）就在當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月8日公布了對(duì)上述案例的討論結(jié)果，結(jié)論是：現(xiàn)有的證據(jù)還不支持新冠mRNA**與自身免疫性肝炎之間存在因果關(guān)系，目前也不需要更新**的產(chǎn)品信息。EMA表示，將繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)任何新的情況報(bào)告，并在必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>

　　除了上述個(gè)案，全球也出現(xiàn)了兒童“神秘肝炎”事件。今年1月以來，美國和歐洲、日本已出現(xiàn)多起不明原因兒童急性肝炎病例。截至4月26日，全球已報(bào)道超過190例不明原因兒童肝炎的病例，約17例患兒出現(xiàn)肝功能衰竭，1例兒童死亡。其中，大約74個(gè)病例呈F41型腺病毒陽性，20個(gè)病例被發(fā)現(xiàn)感染了新冠病毒，另有19人同時(shí)感染了新冠病毒和腺病毒。目前醫(yī)學(xué)專家仍在研究此疾病是否因這類腺病毒而引起。

　　診斷

　　目前世衛(wèi)組織將這種“神秘肝炎”暫定為“不明原因急性重型兒童肝炎”，判定標(biāo)準(zhǔn)為：發(fā)生在2022年1月后，年齡≤16歲，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞500U/L。

　　目前大多數(shù)受影響的兒童年齡在5歲或以下。經(jīng)過觀察，兒童患者從感染到發(fā)病的持續(xù)時(shí)間通常在半年以下，可能出現(xiàn)的癥狀包括流感樣癥狀、胃腸道問題、發(fā)燒和黃疸、尿黑等，全球已有約17名兒童因肝功能衰竭已接受或需要接受肝移植。

　　腺病毒是一種季節(jié)性傳播的疾病，大部分腺病毒疾病為自限性。但對(duì)免疫功能低下者來說，可能發(fā)生致死性感染。健康兒童和成人偶有這種情況。

　　原因分析

　　目前國際上對(duì)此肝炎的原因分析傾向于腺病毒感染聯(lián)合新冠疫情影響導(dǎo)致。研究者認(rèn)為，新冠大流行期間的管控措施讓兒童與外界病原體接觸的頻率降低，當(dāng)重新開放后，由于既存免疫的減退，即長期未受到病原體免疫刺激，再次碰到腺病毒時(shí)不僅感染風(fēng)險(xiǎn)增加，感染后的癥狀也將變得更加嚴(yán)重。

　　此外，腺病毒感染伴有既往新冠病毒或其他感染病史、腺病毒感染合并當(dāng)下新冠病毒或其他病原體感染也是其原因之一。另外還有專家認(rèn)為可能出現(xiàn)了一種新的腺病毒變異株。

　　目前，全球仍籠罩在“神秘肝炎”的陰云中，與疾病本身相比，發(fā)病原因不明更讓人恐懼。不過以目前的證據(jù)來看，mRNA**還是安全的，擴(kuò)大接種不應(yīng)該受影響。WHO提出，當(dāng)下的首要任務(wù)是確定病因，以指導(dǎo)進(jìn)一步的臨床和公共衛(wèi)生行動(dòng)，理清風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　參考來源：

　　1.Boettler T,Csernalabics B,SaliéH,Luxenburger H,Wischer L,Alizei ES,Zoldan K,Krimmel L,Bronsert P,Schwabenland M,Prinz M,Mogler C,Neumann-Haefelin C,Thimme R,Hofmann M,Bengsch B.SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis.J Hepatol.2022 Apr 21:S0168-8278(22)00234-3.doi:10.1016/j.jhep.2022.03.040.Epub ahead of print.PMID:35461912.

　　2.新冠mRNA**會(huì)引發(fā)自身免疫性肝炎？專業(yè)人士這樣看，第一財(cái)經(jīng)資訊.

　　3.Acute hepatitis of unknown aetiology–the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.WHO.

　　4.Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children,Scotland,1 January 2022 to 12 April 2022.Eurosurveillance.Volume 27,Issue 15,14/Apr/2022.

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