自2019年的冬天開(kāi)始，新冠疫情迅速蔓延，直到今天，全世界依然籠罩在新冠疫情的陰霾中。與此同時(shí)，生物醫(yī)藥行業(yè)針對(duì)COVID-19的藥物和**研發(fā)也在飛速地進(jìn)展。作為抗擊疫情的第一道防線(xiàn)，**發(fā)揮了重要作用。截至目前，我國(guó)就有7款**獲批上市。中國(guó)新冠**全程接種率已超過(guò)87%。

       不過(guò)雖然科學(xué)家們?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)研發(fā)出了新冠**，并大規(guī)模接種，但從原始毒株到德?tīng)査局暝俚阶罱饕餍械膴W密克戎毒株，新冠病毒一代更比一代強(qiáng)。

       不論是mRNA**、腺病毒載體**還是滅活**，在奧密克戎毒株面前，人類(lèi)建立起來(lái)的**防線(xiàn)都顯得力不從心。研究顯示，接種三針科興**后，與針對(duì)原始病毒所產(chǎn)生的中和抗體相比，針對(duì)德?tīng)査蛫W密克戎突變株的中和抗體滴度分別下降了3.3 倍和16.5倍。接種三針輝瑞mRNA**10周后，**的有效性降低至45.7%，與原始病毒株相比，**有效性大大下跌（原始株有效率90%）。

       面對(duì)不斷變異的新冠病毒，各**公司也在不斷更新迭代自家**。那么有沒(méi)有一種具有廣泛保護(hù)性的通用**，來(lái)預(yù)防所有新冠病毒呢？

       通用**雖遲但到

       在回答這個(gè)問(wèn)題之前，我們先來(lái)宏觀的認(rèn)識(shí)下新冠病毒。冠狀病毒科(Coronaviruses)可分為L(zhǎng)etovirinae和正冠狀病毒兩個(gè)亞科，而正冠狀病毒亞科又細(xì)分為α、β、γ和δ四個(gè)屬。其中，非典病毒（SARS-CoV）和新冠病毒(SARS-CoV-2)就屬于正冠狀病毒亞科β屬。

       通用冠狀病毒**可能采用重組蛋白、DNA、mRNA等不同的技術(shù)路徑，目前通用冠狀病毒**的研究進(jìn)展，最高階段仍處于早期臨床。

       2021年發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇論文顯示，研究人員利用了一種稱(chēng)為鑲嵌納米顆粒的**平臺(tái)，生成了4種不同的納米顆粒**，一種**只呈現(xiàn)SARS-CoV-2的RBD（受體結(jié)合域），另外3種**可以呈現(xiàn)4或8種不同冠狀病毒的RBD。

       研究人員給小鼠注射了這些**后，發(fā)現(xiàn)能激發(fā)廣泛的中和抗體免疫反應(yīng)。激發(fā)的中和抗體不但能夠識(shí)別并且中和SARS-CoV-2，還能夠識(shí)別在納米**中沒(méi)有呈現(xiàn)的冠狀病毒株的RBD并且具有中和能力。

       VBI Vaccines公司就是利用該技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)了一款同時(shí)呈現(xiàn)SARS-CoV、MERS-CoV、和SARS-CoV2病毒刺突蛋白的在研**。這款名為VBI-2901的泛冠狀病毒候選**在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，不僅可以將誘導(dǎo)的針對(duì)新冠原始毒株、Beta變異株、德?tīng)査W密克戎毒株的中和抗體滴度提高了2-5倍，還能激發(fā)針對(duì)SARS-CoV、MERS-CoV的抗體反應(yīng)，而且產(chǎn)生的抗體也能夠識(shí)別**中不存在的引發(fā)季節(jié)性感冒的HCoV-OC43病毒株。目前該公司仍然在進(jìn)一步優(yōu)化這一候選**。

       國(guó)內(nèi)以瑞科生物為例，盡管其**ReCOV并非針對(duì)奧密克戎設(shè)計(jì)，但根據(jù)公司披露的臨床數(shù)據(jù)，由于**抗原設(shè)計(jì)同時(shí)針對(duì)RBD和NTD，其中包含多個(gè)保守表位，因此具有“廣譜”的可能性，對(duì)奧密克戎在內(nèi)的主要流行株具有很好的交叉免疫作用和免疫持久性。

       研究人員相信，找到一種對(duì)冠狀病毒具有廣泛保護(hù)作用的**將不會(huì)像對(duì)艾滋病毒或流感那樣困難。      

       論持久戰(zhàn)還看長(zhǎng)效中和抗體

       雖然接種**可以顯著降低重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但仍有一些特殊群體無(wú)法接種**或者對(duì)**反應(yīng)差，接種后難以產(chǎn)生保護(hù)作用等。目前全球約有 2% 的人口對(duì)新冠**反應(yīng)不足的風(fēng)險(xiǎn)較高，包括正在接受化療的癌癥患者、透析患者、器官移植后服用藥物的患者或正在服用免疫抑制藥物治療多發(fā)性硬化癥和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的患者。對(duì)于這類(lèi)人群，長(zhǎng)效中和抗體是較好的選擇。

       在新冠病毒的結(jié)構(gòu)中，刺突蛋白（Spike）是與宿主細(xì)胞結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)受體結(jié)合和膜融合，對(duì)決定宿主的感染性和傳播能力至關(guān)重要。冠狀病毒的刺突蛋白在功能上分為S1結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)受體結(jié)合，以及S2結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)細(xì)胞膜融合，其中的S1亞基包含RBD。

       新冠病毒感染人體細(xì)胞包括五個(gè)步驟：吸附、釋放遺傳物質(zhì)、復(fù)制增殖、組裝和釋放病毒粒子。其中吸附人體細(xì)胞是第一步，也是最關(guān)鍵的一步。因此，阻斷新冠病毒Spike蛋白與ACE2受體結(jié)合，就能有效阻止新冠病毒感染人體細(xì)胞。靶向新冠病毒Spike蛋白的單克隆中和抗體，就是在這一思路下開(kāi)發(fā)出來(lái)的。

       截至目前，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了5款中和抗體上市，葛蘭素史克/Vir Bio的Sotrovimab，再生元的REGEN-COV、禮來(lái)／君實(shí)的Bamlanivimab/Etesevimab已經(jīng)停用，目前只剩下阿斯利康的Evusheld和禮來(lái)的Bebtelovimab。在變異毒株的不斷沖擊下，失去戰(zhàn)斗力的新冠中和抗體，正在悄然退場(chǎng)。

       阿斯利康的Evusheld是兩種單克隆抗體的組合——tixagevimab和 cilgavimab。2020年6月阿斯利康從范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心獲得Evusheld的授權(quán)，通過(guò)優(yōu)化，延長(zhǎng)半衰期，減少Fc受體和補(bǔ)體C1q結(jié)合。與傳統(tǒng)抗體相比，半衰期的延長(zhǎng)使其作用的持久性增加了兩倍多。改造后Evusheld在人體內(nèi)的半衰期長(zhǎng)達(dá)90天左右。

       現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，對(duì)于研究期間流行的新冠病毒變種，Evusheld的暴露前預(yù)防效果良好，作用持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月。該研究仍在進(jìn)行中，以期獲得更多數(shù)據(jù)確定預(yù)防保護(hù)的確切持續(xù)時(shí)間。此外，感染奧密克戎BA.1、BA.1.1和BA.2的小鼠活體數(shù)據(jù)表明，Evusheld明顯減少了病毒載量以及三個(gè)亞系導(dǎo)致的肺部炎癥。新冠病毒載量與疾病嚴(yán)重程度、死亡率以及新冠后遺癥的增加呈正相關(guān)。

       Evusheld已獲得FDA和EMA批準(zhǔn)，用于新冠肺炎暴露前預(yù)防。適用人群為：由于醫(yī)療原因而導(dǎo)致免疫中度至重度受損，或因接受免疫抑制藥物或治療而無(wú)法對(duì)新冠**產(chǎn)生足夠免疫反應(yīng)的人；以及由于對(duì)新冠**和/或新冠**成分有嚴(yán)重不良反應(yīng)（如嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)）史，而不建議接種任何已批準(zhǔn)或授權(quán)新冠**的人。

       經(jīng)過(guò)優(yōu)化改造的新冠中和抗體，在大幅延長(zhǎng)半衰期的同時(shí)，也具備了強(qiáng)效治療和長(zhǎng)期預(yù)防新冠感染的能力。

       目前，許多公共衛(wèi)生研究人員正在尋找并研究流感**模型以指導(dǎo)如何應(yīng)對(duì)新冠病毒的持久威脅，這可能意味著未來(lái)預(yù)防新冠感染要像預(yù)防季節(jié)性流感一樣每年注射一次**。而對(duì)于無(wú)法接種**或?qū)?*反應(yīng)差的人群來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)效中和抗體無(wú)疑是一個(gè)有力補(bǔ)充。

       參考：

       1.Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes New Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19 that Retains Activity Against Omicron Variant；

       2.Moderna announces clinical update on bivalent COVID-19 booster platform；

       3.Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021;21(6):382-393. doi:10.1038/s41577-021-00542-x.