5月18日，Emerging Microbes & Infections《新發(fā)病原體與感染》雜志上發(fā)表了一篇VV116針對(duì)奧密克戎變異株感染者的首 個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究數(shù)據(jù)顯示，在首次核酸檢測(cè)陽(yáng)性5日內(nèi)使用VV116的奧密克戎感染患者，其核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為8.56天，小于對(duì)照組的11.13天。

       這是一項(xiàng)開(kāi)放性、前瞻性隊(duì)列研究，旨在評(píng)估VV116在2022年3月8日至3月24日感染奧密克戎變異株的中國(guó)受試者中的安全性和有效性。試驗(yàn)共納入136例確診新冠肺炎的非重癥住院患者，其中60名患者接受VV116治療，76名患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上不接受VV116治療。

       結(jié)果顯示，在首次核酸檢測(cè)陽(yáng)性5日內(nèi)使用VV116的奧密克戎感染患者，其核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為8.56天，小于對(duì)照組的11.13天。有癥狀的患者中，在本研究的用藥時(shí)間范圍內(nèi)（首次核酸陽(yáng)性2-10天）給予VV116，均可以縮短患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。在藥物安全性上，VV116治療組未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，共報(bào)告了9例不良事件，其中7例為輕度肝功能異常，所有不良事件無(wú)需干預(yù)即可緩解。

       對(duì)比深圳三院針對(duì)Paxlovid真實(shí)世界研究，實(shí)驗(yàn)組核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為9.92天（vs對(duì)照組12.17天），VV116核酸轉(zhuǎn)陰數(shù)據(jù)結(jié)果接近，結(jié)果符合預(yù)期。

       值得注意的是，作為一項(xiàng)開(kāi)放性、前瞻性隊(duì)列研究，本研究所納入的樣本量有限，所有受試者均未發(fā)展為重癥或危重癥。因此本研究未能收集到足夠多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析VV116是否對(duì)于奧密克戎感染重癥化具有預(yù)防作用，僅初步評(píng)價(jià)了輕癥患者中核酸轉(zhuǎn)陰這單一指標(biāo)。

       另外，VV116兩項(xiàng)輕中癥III期試驗(yàn)進(jìn)展順利，有望近期有數(shù)據(jù)讀出。目前君實(shí)生物已針對(duì)輕中癥COVID-19患者開(kāi)展2項(xiàng)臨床試驗(yàn)：

       （1）國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)，已在上海入組一定量患者，中國(guó)香港地區(qū)臨床試驗(yàn)也于近期開(kāi)始。該項(xiàng)試驗(yàn)計(jì)劃在全球多地入組患者，為全球范圍內(nèi)新藥上市申請(qǐng)?zhí)峁┲С帧?/p>

       （2）在中國(guó)開(kāi)展的與輝瑞特 效 藥Paxlovid頭對(duì)頭非劣效性III期臨床試驗(yàn)。目前已完成患者入組，預(yù)計(jì)近期將有數(shù)據(jù)讀出。

       VV116研究歷程

       VV116由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所、旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司等多家機(jī)構(gòu)聯(lián)合開(kāi)發(fā)。2021年9月，君實(shí)生物與旺山旺水達(dá)成合作協(xié)議之后共同承擔(dān)VV116在全球范圍內(nèi)的臨床開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。

       VV116是一種靶向RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）的核苷類(lèi)口服藥物。RdRp是一種催化RNA從RNA模板復(fù)制的酶，可以輔助合成病毒RNA，以及切割RNA的核糖核酸內(nèi)切酶，在病毒復(fù)制過(guò)程中起決定性作用。

       VV116經(jīng)口服吸收后，迅速代謝為母體核苷（116-N1）,該核苷在體內(nèi)組織能夠廣泛分布。116-N1隨后轉(zhuǎn)化為氘代三磷酸形式核苷酸類(lèi)似物，插入到正在延長(zhǎng)的RNA鏈中，阻斷RdRp的復(fù)制。

       臨床前研究顯示，VV116的半數(shù)最大有效濃度（EC50）約是瑞德西韋的1/5，具有更好的抑制作用。此外，PK結(jié)果顯示了VV116具有高口服生物利用度，在大鼠和狗中分別達(dá)到80%和90%。

       2021年12月，VV116在烏茲別克斯坦獲緊急使用授權(quán)。這是繼默沙東、輝瑞新冠口服藥獲批之后，全球又一個(gè)獲批上市的新冠口服藥。根據(jù)今年5月10日，烏茲別克斯坦共和國(guó)創(chuàng)新發(fā)展部和中國(guó)科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城在烏國(guó)創(chuàng)新發(fā)展部新聞中心，聯(lián)合召開(kāi)“治療COVID-19的原創(chuàng)新藥Renmindevir（VV116）及其治療效果”的新聞發(fā)布會(huì)上的消息，目前，VV116已在烏茲別克斯坦上市，商品名：Mindvy，價(jià)格為185美元，約合1243元人民幣。

       據(jù)西部證券預(yù)計(jì)，VV116有望在5月底至6月初在國(guó)內(nèi)獲批上市，預(yù)期上市后定價(jià)500元，覆蓋1億人份，對(duì)應(yīng)上游體量25億。

       君實(shí)生物目前就COVID-19已開(kāi)展了全面布局，除了VV116，還有另外三款藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

       3CL蛋白酶抑制劑——VV993

       VV993由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所共同研發(fā)，也是君實(shí)生物與旺山旺水合作的第二個(gè)口服新冠藥。

       VV993是一款3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）抑制劑。3CL蛋白酶是新冠病毒復(fù)制過(guò)程中不可或缺的蛋白水解酶，其氨基酸序列在目前已出現(xiàn)的多個(gè)新冠病毒變異株中幾乎沒(méi)有變化，屬于高度保守的抗新冠病毒 藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。目前全球進(jìn)展最快的3CL蛋白酶抑制劑是輝瑞的新冠口服藥Paxlovid。

       VV116和VV993是針對(duì)病毒生命周期的不同關(guān)鍵且保守靶點(diǎn)而開(kāi)發(fā)的藥物，除了可以單獨(dú)使用發(fā)揮各自的臨床優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)，還具有“聯(lián)合用藥抗病毒，相得益彰好效果”的發(fā)展前景。目前VV993正在推動(dòng)進(jìn)入臨床階段，到正式應(yīng)用還有一段距離。

       中和抗體——埃特司韋單抗（Etesevimab，JS016）

       Etesevimab是一種重組全人源單克隆中和抗體，以高親和力特異性結(jié)合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受體結(jié)合域，并能有效阻斷病毒與宿主細(xì)胞表面受體ACE2的結(jié)合。在疫情發(fā)生之初，君實(shí)生物與中國(guó)科學(xué)院微生物研究所共同開(kāi)發(fā)了該新冠病毒中和抗體。隨后，禮來(lái)制藥從君實(shí)生物引進(jìn)了etesevimab，君實(shí)生物繼續(xù)主導(dǎo)大中華地區(qū)的開(kāi)發(fā)活動(dòng)，禮來(lái)制藥主導(dǎo)全球其他地區(qū)的開(kāi)發(fā)活動(dòng)。

       Bamlanivimab是一種針對(duì)SARS-CoV-2棘突蛋白的強(qiáng)效、中和性IgG1單克隆抗體。其研發(fā)旨在阻止病毒附著和進(jìn)入人體細(xì)胞，從而中和病毒，潛在地預(yù)防和治療COVID-19。Bamlanivimab由禮來(lái)與AbCellera共同合作研發(fā)。

       2021年2月，Etesevimab+Bamlanivimab雙抗體療法獲FDA緊急使用授權(quán)（EUA），用于治療伴有進(jìn)展為重度COVID-19及/或住院風(fēng)險(xiǎn)的12歲及以上輕中度COVID-19患者；

       2021年9月，Etesevimab+Bamlanivimab獲FDA緊急使用授權(quán)用于12歲及以上高風(fēng)險(xiǎn)人群的暴露后預(yù)防以防止新型冠狀病毒感染，包括未完全接種COVID-19**或預(yù)期完全接種**后無(wú)法產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答，且暴露于高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境的人群；2021年12月，F(xiàn)DA擴(kuò)大EUA，新增納入特定高風(fēng)險(xiǎn)兒科人群（從出生至12歲以下）。

       Etesevimab+Bamlanivimab由此成為全球首 個(gè)覆蓋12歲以下人群的中和抗體療法。

       不過(guò)由于Etesevimab+Bamlanivimab對(duì)奧密克戎變異株無(wú)效，F(xiàn)DA在今年早些時(shí)候表示：由于數(shù)據(jù)顯示，Etesevimab+Bamlanivimab不太可能對(duì)奧密克戎變異株有效。該變異株在美國(guó)各地的傳播頻率非常高，因此目前這一抗體療法不被授權(quán)在美國(guó)任何州、地區(qū)和司法管轄區(qū)使用。

       這意味著Etesevimab+Bamlanivimab在當(dāng)前COVID-19抗病毒治療藥物名單中的使用壽命可能結(jié)束。不過(guò)Etesevimab+Bamlanivimab也曾經(jīng)歷過(guò)高光時(shí)刻，該聯(lián)合療法曾獲得美國(guó)、歐盟、印度、巴西等15個(gè)國(guó)家和地區(qū)的緊急使用授權(quán)。2021年，君實(shí)的總營(yíng)收為40.25億元，同比增長(zhǎng)超過(guò)150%。據(jù)悉，其中有30億的銷(xiāo)售額歸功于Etesevimab。

       中和抗體——JS026

       JS026是君實(shí)生物研發(fā)的第二款重組全人源單克隆抗體。JS026自COVID-19康復(fù)者體內(nèi)單個(gè)記憶B細(xì)胞中篩選得到，不與人體自身抗原結(jié)合，因此其產(chǎn)生抗藥性抗體和毒副作用的可能性低。JS026的結(jié)合表位位于RBD相對(duì)保守區(qū)域，與RBD/ACE2相互作用位點(diǎn)幾乎不重疊，有望成為廣譜的中和抗體。

       2021年11月，JS026注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)。進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，JS026與埃特司韋單抗具有聯(lián)合用藥的潛力，以有效應(yīng)對(duì)各種病毒突變。同時(shí)，君實(shí)生物正在積極評(píng)估該抗體對(duì)于奧密克戎的中和作用。

       君實(shí)是最早布局新冠藥的企業(yè)之一。4款產(chǎn)品在作用機(jī)制、臨床治療階段上實(shí)現(xiàn)COVID-19治療全覆蓋，推動(dòng)君實(shí)生物持續(xù)領(lǐng)跑?chē)?guó)內(nèi)新冠藥物賽道。

       參考來(lái)源：

       1.SHEN YZ,AI JW, Lin N，et.al. An Open, Prospective Cohort Study of VV116 in Chinese Participants Infected with SARS-CoV-2 Omicron Variants [J]. Emerging Microbes & Infections, 2022.

       2.XIE Y, YIN W, ZHANG Y, et.al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1212-1214.

       3.《君實(shí)生物第二款新冠中和抗體獲批臨床》，藥創(chuàng)客。

       https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_dailytrendscases.