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       5月20日，信念醫(yī)藥宣布，其旗下單次靜脈給藥的腺相關(guān)病毒（AAV）血友病B基因治療在研藥物（BBM-H901注射液）的臨床研究取得重大進(jìn)展，相關(guān)臨床結(jié)果發(fā)表在血液學(xué)權(quán)威期刊《柳葉刀-血液病學(xué)》上。

       研究共納入10例重型/中重型血友病B患者，靜脈輸注5×1012vg/kg BBM-H901注射液。完成中位58周隨訪，凝血因子IX活性（FIX:C）達(dá)到平均36.9±20.5IU/dl。結(jié)果顯示，與國(guó)際同類研究相比，BBM-H901注射液起效迅速，載體衍生FIX: C在基因治療后24h內(nèi)即可表達(dá)，1周時(shí)達(dá)到57.1±20.2 IU/dl，并在中位5（1,6）周時(shí)達(dá)到FIX:最高值64.1±22.5 IU/dl。

       經(jīng)治療后，BBM-H901給患者帶來了顯著臨床獲益?；颊咧形荒昊鲅蕪?2次減少至0次；中位靶關(guān)節(jié)數(shù)從1.5個(gè)減少至0個(gè)；中位FIX藥物輸注次數(shù)從53.5次減少至0次。此外，BBM-H901也展現(xiàn)出良好的安全性，整個(gè)隨訪過程中無3-4級(jí)不良事件（AE）發(fā)生。

       綜上，BBM-H901注射液已經(jīng)在中國(guó)人群中證實(shí)了其安全性和有效性，實(shí)現(xiàn)了血友病B的長(zhǎng)期治療，緩解了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，顯著增加了患者獲益，具有重大現(xiàn)實(shí)意義。

       BBM-H901是信念醫(yī)藥開發(fā)的一款腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus，AAV）基因治療在研藥物，其采用人肝 臟靶向性AAV衣殼，使得該候選藥能夠高效感染肝細(xì)胞，大大縮短藥物在血液中的駐留時(shí)間，降低衣殼產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。

       血友病與基因治療

       血友病是一類X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，主要分為兩大類：血友病A(也稱為甲型血友病)和血友病B(也稱為乙型血友病)，分別因凝血因子VIII (FVIII，F(xiàn)actor VIII)或凝血因子IX (FIX，F(xiàn)actor IX)基因突變導(dǎo)致凝血因子的缺乏而引起。血友病A在男性嬰兒中的發(fā)病率為1/5000，血友病B為1/25000，血友病重癥患者血漿相應(yīng)凝血因子含量小于正常人的1%，會(huì)頻繁發(fā)生自發(fā)性出血，如關(guān)節(jié)內(nèi)出血、軟組織血腫、腹腔出血和腦出血等，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病、慢性疼痛，顯著影響患者生活質(zhì)量與壽命。

       由于血友病是十分典型的單基因突變引起的罕見病，所以基因療法對(duì)其治療效果較為明顯。所謂基因治療是指利用遺傳物質(zhì)治療或預(yù)防疾病的一種方法?；蛑委煹某晒σ蕾囉谑褂煤线m的載體將遺傳物質(zhì)安全有效地遞送到受影響的細(xì)胞中。AAV介導(dǎo)的血友病基因治療經(jīng)臨床試驗(yàn)證明了其有效性。

       AAV載體基因療法治療血友病B的國(guó)內(nèi)外藥企布局

       AAV是一種單鏈DNA病毒，它由蛋白衣殼和長(zhǎng)度為4.7kb的單鏈DNA基因組構(gòu)成。AAV載體是一種很有前途的基因傳遞工具，因?yàn)樗鼈兙哂谐錾陌踩裕ê苌僬系剿拗骰蚪M中），并且可以轉(zhuǎn)染分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞，具有廣泛的組織趨向性，能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)多種物種，并實(shí)現(xiàn)持續(xù)、高水平的表達(dá)。

       作為基因治療中常用的一種病毒載體，AAV因具備低免疫原性、高靶向性且能長(zhǎng)期穩(wěn)定地表達(dá)外源基因等優(yōu)勢(shì)，是目前最廣泛使用的基因治療工具之一。在AAV基因療法領(lǐng)域，血友病是名列前茅的熱門賽道，國(guó)內(nèi)許多公司更是重金布局。

       Pfizer/Spark——SPK-9001

       SPK-9001是Pfizer/Spark開發(fā)的一款針對(duì)血友病B的基因治療藥物，目前處在III期臨床階段。SPK-9001由具有肝特異性的生物工程衣殼AAV2，肝特異性啟動(dòng)子和密碼子優(yōu)化的FIX-Padua轉(zhuǎn)基因組成?，F(xiàn)在的SPK-9001已對(duì)AAV載體經(jīng)過了優(yōu)化，同時(shí)也對(duì)搭載的FIX基因進(jìn)行了優(yōu)化。

       Sangamo——SB-FIX

       SB-FIX由Sangamo公司開發(fā)，是一款針對(duì)血友病 B的研究性基因療法。SB-FIX的設(shè)計(jì)目標(biāo)是將F9基因永 久地和精確地整合到DNA中。通過改變DNA序列，該療法可以讓血友病B患者制造自己的IX因子蛋白。SB-FIX是首 個(gè)使用ZFN基因編輯技術(shù)的基因療法，目前處于臨床I期。

       Freeline——FLT180a

       FLT180a是Freeline公司研發(fā)的一款用于血友病B治療的研究性基因療法，其主要借助AAV基因載體將含有凝血因子IX的基因遞送到患者肝細(xì)胞中，促使機(jī)體產(chǎn)生凝血因子IX，從而達(dá)到治病效果。

       天澤云泰——VGB-R04

       VGB-R04是天澤云泰自主研發(fā)的首 個(gè)AAV基因治療產(chǎn)品，用于治療血友病B。VGB-R04在靜脈注射后，通過AAV衣殼蛋白介導(dǎo)的靶向肝 臟細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)，將VGB-R04表達(dá)盒遞送至細(xì)胞核。VGB-R04表達(dá)盒以游離DNA的形式存在，在肝 臟細(xì)胞中表達(dá)凝血因子Ⅸ高活性天然變體（hFIX Padua）蛋白，hFIX Padua蛋白分泌入血，替代缺失的FIX發(fā)揮作用，從而糾正血友病B患者的凝血障礙。

       2021年12月27日，VGB-R04的首 個(gè)臨床研究在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院順利啟動(dòng)；2022年1月28日，VGB-R04的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）受理。

       除了B型血友病外，基因治療還可應(yīng)用于A型血友病、眼部疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。

       目前血友病B的治療方法主要通過每周多次輸血補(bǔ)充凝血因子，長(zhǎng)期輸血給患者帶來許多副作用和很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著基因治療概念的發(fā)展和療法開發(fā)，基因治療作為一次治療、長(zhǎng)期甚至終身治愈的潛在療法被廣泛關(guān)注。

       AAV基因療法擁有巨大的治療潛力，同時(shí)這類創(chuàng)新療法的推進(jìn)總是機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)并存的，當(dāng)前，在療法本身、遞送載體等方面，仍有很多需要深入研究和解決的問題。另外對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段的企業(yè)來說，不僅要扎實(shí)并且快速的構(gòu)建起技術(shù)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還需完善體系流程，以確保符合質(zhì)量要求及法規(guī)要求。

       參考來源：

       1.Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated virus vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial. Retrieved May 19，2022, from?https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00113-2/fulltext；

       2.https://sparktx.com/press_releases/first-patient-dosed-pompe/；

       3.Nathwani AC, Tuddenham EG, Rangarajan S, Rosales C, McIntosh J, Linch DC, et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med. 2011;365(25):2357-65.