7月6日，衛(wèi)材和渤健宣布，F(xiàn)DA已接受阿爾茨海默病（AD）藥物lecanemab的上市申請(qǐng)并授予其優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2023年1月6日。
Lecanemab是衛(wèi)材和BioArctic合作研發(fā)的成果，由衛(wèi)材和渤健共同負(fù)責(zé)該產(chǎn)品用于AD治療的開發(fā)和商業(yè)化。Lecanemab是一種用于治療AD的人源化單克隆抗體，可選擇性結(jié)合、中和、消除可溶、有毒的Aβ聚集體（原纖維），這些聚集體被認(rèn)為加速AD的神經(jīng)退行性變進(jìn)程。因此，lecanemab可能對(duì)疾病病理學(xué)產(chǎn)生影響，并減緩疾病的進(jìn)展。目前，lecanemab正被開發(fā)作為唯一一種無需滴定即可用于治療早期AD的抗Aβ抗體。
Lecanemab的BLA（生物制品許可申請(qǐng)）申請(qǐng)基于一項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究共納入856例早期AD患者，這些患者存在輕度認(rèn)知障礙 (MCI)并經(jīng)證實(shí)存在淀粉樣蛋白病變。
Lecanemab的BLA提交是基于概念驗(yàn)證 IIb期臨床研究（Study-201）的臨床、生物標(biāo)志物和安全性數(shù)據(jù)以及驗(yàn)證性III期臨床 Clarity AD 研究的安全性數(shù)據(jù)。Study-201 研究探索了 Lecanemab 治療對(duì)降低 Aβ 和認(rèn)知下降的影響。
在治療18個(gè)月時(shí)，每?jī)芍芤淮?0mg/kg Lecanemab使腦Aβ蛋白減少0.306 SUVr 單位（基線平均值為 1.37），并且超過 80% 的受試者視覺讀數(shù)變?yōu)榈矸蹣拥鞍钻幮浴４送?，淀粉樣蛋白減少的程度與 ADCOMS（阿爾茨海默病綜合評(píng)分）、CDR-SB（臨床癡呆癥評(píng)級(jí)-總和）和 ADAS-cog（阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表）的臨床下降較慢相關(guān)。
Study-201研究結(jié)果（圖片來源：參考1）
安全性方面，Lecanemab組患者的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常水腫/積液（ARIA-E）的總體發(fā)生率是 9.9%（16/161），而安慰劑患者為 0.8%（2/245）。
目前，Lecanemab在1795名患者中的III期確證性臨床試驗(yàn)Clarity AD 研究正在進(jìn)行中，并將于今年秋季披露數(shù)據(jù)。FDA 已同意 Clarity AD 研究在完成后作為驗(yàn)證性臨床以支持Lecanemab的完全批準(zhǔn)。
Lecanemab能否為渤健帶來轉(zhuǎn)機(jī)？
2021年6月，渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的Aduhelm獲FDA批準(zhǔn)，成為近20年來美國(guó)第一個(gè)獲批的阿爾茨海默病治療藥物。但Aduhelm一直命運(yùn)多舛。經(jīng)歷最初的關(guān)鍵研究失敗，到FDA力挺，再到美國(guó)醫(yī)生停止開出Aduhelm處方，加上醫(yī)保覆蓋限制，渤健不得已幾乎完全放棄了該藥的營(yíng)銷計(jì)劃。
據(jù)渤健2022年第一季度財(cái)報(bào)，Aduhelm第一季度銷售額僅為280萬(wàn)美元。而此前，知名金融機(jī)構(gòu)路孚特的十余位分析師曾聯(lián)合預(yù)測(cè)：Aduhelm在上市后銷售額一個(gè)季度可能會(huì)突破1079萬(wàn)美元。
受此影響，渤健于今年5月份裁減了銷售團(tuán)隊(duì)，在調(diào)整公司架構(gòu)的同時(shí)，渤健的首席執(zhí)行官M(fèi)ichel Vounatsos也宣布了離職。
目前，渤健已將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到其第二個(gè)抗淀粉樣β抗體Lecanemab上。而 Lecanemab 能否接過接力棒，重獲商業(yè)成功？還要看其后續(xù)臨床試驗(yàn)結(jié)果。
新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，阿爾茨海默病緣何成為研發(fā)黑洞？
據(jù)美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)在2018年的報(bào)告顯示，阿爾茨海默病新藥研發(fā)的失敗率高達(dá)99.6%，如今這一比例或?qū)⒃俅翁嵘?/p>
就在前兩日，Alector剛向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交的一份文件中披露，艾伯維決定終止一項(xiàng)專注于開發(fā)阿爾茨海默病治療藥物AL003的合作。目前Alector已從其管道中移除AL003。
阿爾茨海默病之所以成為藥企研發(fā)黑洞，主要是因?yàn)獒t(yī)學(xué)界對(duì)其發(fā)病機(jī)理知之甚少，大多數(shù)醫(yī)療手段都是通過觀測(cè)病人的特征來判斷發(fā)病原因。以Aduhelm為代表的"Aβ級(jí)聯(lián)假說"正是AD最典型的病例特征，同時(shí)也是最主流的病理假說。
Aβ級(jí)聯(lián)假說的主要內(nèi)容是，在正常人的大腦中，存在一種大蛋白淀粉樣前體蛋白（APP），它被專門的酶所切割成β-淀粉樣蛋白和其他短鏈淀粉樣蛋白，不會(huì)有任何的影響。但隨著時(shí)間推移，人腦中對(duì)于APP的處理效率下降，從而逐漸形成積累，也就形成了斑塊。很多AD患者出現(xiàn)基因突變，導(dǎo)致APP被切割后的β-淀粉樣蛋白變得更粘稠或更豐富，而他們也更容易患上AD。這就是"Aβ級(jí)聯(lián)假說"。
其實(shí)現(xiàn)實(shí)中，AD患者除出現(xiàn)淀粉斑塊外，還會(huì)出現(xiàn)Tau蛋白異常、鐵元素超負(fù)荷、血管結(jié)構(gòu)改變、胰島素含量過高等現(xiàn)象，并由此誕生了Tau 蛋白假說、鐵離子紊亂假說、神經(jīng)炎癥假說等路線。
或許在未來幾年中，就會(huì)出現(xiàn)其他路線的AD新藥，如"Tau蛋白假說"等。但即使如此，"Aβ級(jí)聯(lián)假說"也是目前為止距離成功最近、最主流的研發(fā)路線。
阿爾茨海默病作為最大的神經(jīng)退行性疾病，一直備受醫(yī)藥界的關(guān)注，無數(shù)大小藥企前赴后繼，從各種機(jī)制、靶點(diǎn)入手，開發(fā)候選藥物，但受限于基礎(chǔ)研究的發(fā)展，目前所有的產(chǎn)品都只能基于"假說"層面進(jìn)行探索。
盡管極高的失敗率使阿爾茨海默病領(lǐng)域成為藥企的"研發(fā)黑洞"，但極大的市場(chǎng)潛力仍另企業(yè)前赴后繼，通過不同機(jī)制試圖突圍，企業(yè)的不斷投入和基礎(chǔ)研究的不斷進(jìn)步，最終必將會(huì)誕生一款真正使患者受益的突破性藥物。
主要參考資料：
1. THE U.S. FDA ACCEPTS AND GRANTS PRIORITY REVIEW FOR EISAI'S BIOLOGICS LICENSE APPLICATION OF LECANEMAB FOR EARLY ALZHEIMER'S DISEASE UNDER THE ACCELERATED APPROVAL PATHWAY
2. Mintun et al., (2021). Donanemab in Early Alzheimer's Disease. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2100708
3. Biogen terminates an Aduhelm study no thanks to restricted Medicare coverage；Fierce Pharma
4. Eisai and Biogen Gun for Speedy Approval for Another Alzheimer's Drug
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