每年的10月8日是全國高血壓日，高血壓是以動脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，可損傷重要臟器，導(dǎo)致中風(fēng)、冠狀動脈疾病、心力衰竭和慢性腎衰竭等靶器官的損害。高血壓病的發(fā)生發(fā)展與交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、腎 臟排泄功能障礙、血管內(nèi)皮損害、胰島素抵抗及家族遺傳等多種因素相關(guān)。目前，高血壓的治療仍以藥物治療為主，已上市的抗高血壓藥物主要包括鈣通道阻滯劑(CCB)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( ACEI) 、血管緊張素受體拮抗劑( ARBs)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、噻嗪類利尿劑和β-受體阻滯劑等6類。

       高血壓的發(fā)生機(jī)制是抗高血壓新藥研發(fā)的理論基礎(chǔ)，目前新藥的研發(fā)多集中在新作用機(jī)制或新靶點方面，雙通道阻斷型CCB、直接腎素抑制劑、ETA/ETB 雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑、AT1 抑制劑、APA 抑制劑、鈉鉀離子通道轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利鈉肽受體激動劑、DβH抑制劑、sGC刺激劑等均是未來抗高血壓新藥的發(fā)展方向。

       1、雙通道阻斷型CCB

       CCB是臨床常用的抗高血壓藥物之一，以二氫吡啶類（DHP CCBs）為主，選擇性作用于電壓依賴性L-型 Ca2＋通道，常用藥物有硝苯地平、氨氯地平等。但CCB 可引起外周水腫、面部潮紅、心動過速等不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)容易導(dǎo)致患者依從性差，無法有效控制血壓。目前，已有研究證實新型DHP CCBs 如 efonidipine、benidipine 和 nilvadipine 能夠部分阻滯L-型和T-型鈣離子通道。隨機(jī)化臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與單作用于L-型 Ca2＋通道藥物相比，efonidipine 和 benidipine 對 L-型鈣通道的阻滯作用相似，而外周水腫和反射性心動過速發(fā)生的概率更低。因此，相比于 L-型鈣通道阻滯劑，雙重阻滯L-和 T-型鈣通道對高血壓的治療效果可能會更好，能夠更好地保護(hù)心血管和腎 臟，減少外周水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生。

       2、直接腎素抑制劑

       RAAS在高血壓的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，腎球囊細(xì)胞分泌的腎素可將肝 臟合成的血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活化作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ主要作用于血管緊張素受體亞型1（AT1），具有促進(jìn)血管收縮、水鈉潴留、增強(qiáng)交感系統(tǒng)的活性、導(dǎo)致血壓上升的作用。直接腎素抑制劑能夠直接抑制腎素的產(chǎn)生，降低體內(nèi)Ang Ⅱ濃度，拮抗Ang Ⅱ的升壓作用。

       阿利吉倫是目前唯一上市的直接腎素抑制劑，其單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)用治療高血壓均安全有效。但是，阿利吉倫的口服生物利用度相對較低，合成途徑較長，在臨床實踐中患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。中央研究院、上海醫(yī)藥控股有限公司（中國）和三菱田邊制藥公司（日本）聯(lián)合研發(fā)得到新一代的直接腎素抑制劑 SPH3127，其口服利用度得到改善，特異性高且不良反應(yīng)相對較小。臨床前藥理毒理研究表明，該藥物在藥效、生物利用度和安全性等方面均明顯優(yōu)于同類產(chǎn)品，Ⅰ期臨床試驗證明了 SPH3127在健康受試者中的安全性良好；在Ⅱ期臨床試驗中，SPH3127 對輕、中度原發(fā)性高血壓患者均具有良好的有效性和安全性，支持 SPH3127片進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。

       3、ETA/ETB雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑

       內(nèi)皮素（ET）是由 21 個氨基酸組成的血管收縮肽，有三種類型，即 ET-1、ET-2、ET-3，作用于血管平滑肌受體 ETA 和 ETB，這兩種受體具有非常明顯的相互拮抗效應(yīng)。ET-1 作用于ETA 既能引起人和哺乳動物體內(nèi)強(qiáng)烈的血管收縮，也能激活 RAAS，刺激兒茶酚胺釋放。ETA 激活后會誘導(dǎo)血管收縮，而ETB 激活后能夠激發(fā)內(nèi)皮舒張因子釋放，產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，抵消ETA的縮血管作用。

       目前關(guān)于治療高血壓的 ET受體拮抗劑（ERAs）相關(guān)研究顯示，ERAs可以分為兩種類型，即選擇性ERAs如安立生坦和非選擇性 ERAs 如波生坦。雖然波生坦能夠有效降低血壓，但是其肝毒 性阻礙了該藥物的進(jìn)一步應(yīng)用，而選擇性 ERAs 安利生坦可能與液體潴留性腎功能衰竭和心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。Aprocitentan 是 Quantum Genomics SA 公司研發(fā)的新型口服 ETA/ETB 受體拮抗劑，半衰期長達(dá)44 h，既不會干擾膽鹽分泌，也不具有肝毒 性。Aprocitentan通過影響 ET及其受體發(fā)揮降壓作用，為難治性高血壓患者的降壓治療提供了新思路，目前該藥物正在進(jìn)行名為PRECI-SION的Ⅲ期臨床試驗。

       4、新型氨基肽酶A（APA）抑制劑

       APA和氨基肽酶N（APN）是兩種膜結(jié)合的鋅金屬蛋白酶，分別參與腦Ang Ⅱ和Ang Ⅲ的代謝，APA從 Ang Ⅱ切割 N 末端天冬氨酸形成 Ang Ⅲ，而 APN從 Ang Ⅲ切割 N 末端精氨酸形成血管緊張素Ⅳ（Ang Ⅳ）。Ang Ⅱ和 Ang Ⅲ與腦 Ang Ⅱ受體的親和力相似，均可通過激活交感神經(jīng)活性、在孤束核水平抑制壓力反射，以及增加血液中精氨酸加壓素濃度而引起血壓升高。在動物實驗中，腦室注射選擇性 APA 抑制劑 EC33 能夠引起血壓下降，提示EC33 可阻滯 Ang Ⅲ的壓力反射，相較于腦中 AngⅡ，Ang Ⅲ的升壓作用更強(qiáng)。新型氨基肽酶 A 抑制劑 Firibastat 是美國 Quan-tum Genomics 制藥公司開發(fā)的一種首 創(chuàng)降壓藥，該藥物通過在大腦中遞送EC33產(chǎn)物，特異地抑制氨基肽酶 A，從而減少 Ang Ⅲ的產(chǎn)生，起到降低血壓作用。目前，該公司公布了Firibastat的Ⅱb期臨床試驗 NEW-HOPE（NCT03198793）的相關(guān)數(shù)據(jù)， NEW-HOPE 研究提示，F(xiàn)iri-bastat可作為一種安全、有效的降壓藥用于難治性高血壓的治療。

       5、鈉鉀離子通道轉(zhuǎn)換酶抑制劑

       在腎小管的基底外側(cè)，Na+-K+泵是腎 臟鈉重吸收的驅(qū)動器，改變 Na+-K+泵功能能夠改變?nèi)硌萘浚M(jìn)而引發(fā)高血壓。因此，腎小管Na+-K+泵是潛在的治療高血壓的新靶點。研究表明，在人類和大鼠中存在兩種影響腎 臟 Na+-K+泵功能的因子，即鹽調(diào)節(jié)激素內(nèi)源性哇巴因和突變的細(xì)胞骨架蛋白 α-內(nèi)收蛋白。以上兩種因子通過異常激活Na+-K+離子泵，促進(jìn)水鈉潴留，引發(fā)高血壓。因此，針對這兩種作用靶點開發(fā)的藥物能夠抵抗哇巴因和突變型 α-內(nèi)收蛋白對Na+-K+泵功能的影響。Rostafuroxin 是一種安全有效的洋 地 黃 毒 苷 衍生物，具有抑制由突變型α -內(nèi)收蛋白（rs4961，Trp460）或哇巴因激活的Na+-K+ ATP ase-Src-EGFRERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，以及使腎 臟鈉轉(zhuǎn)運(yùn)正常化的能力。Rostafuroxin作用于Src-SH2域，能夠選擇性抑制Src活化，通過抑制相關(guān)信號通路來抑制腎小管對Na+的重吸收，從而發(fā)揮降低血壓作用。PEARL-HT臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Ros?tafuroxin 對中國受試者收縮壓的影響不明顯；這提示 Rostafuroxin 可能用于指導(dǎo)白種人原發(fā)性高血壓的藥物治療，針對中國原發(fā)性高血壓患者的靶向治療藥物仍需要更進(jìn)一步的研究。

       6、利鈉肽受體激動劑

       人體內(nèi)有三種利鈉肽（NPs），即心鈉肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）和C-型利鈉肽（CNP），NPs與三種細(xì)胞表面利鈉肽受體（NPR-A、NPR-B、NPR-C）相互作用來介導(dǎo)其生物學(xué)作用。NPR-A和NPR-B是NPs的主要功能受體，在多種細(xì)胞和組織中通過激活膜相關(guān)鳥苷酸環(huán)化酶、產(chǎn)生第二信使環(huán)鳥苷酸（cGMP），參與體內(nèi)多種生理過程的調(diào)控，包括血壓、心肌生長、神經(jīng)發(fā)育、骨骼發(fā)育等。而NPR-C是 NPs 的清除受體，與 cGMP 關(guān)系不大。ANP 和 BNP 是 NPR-A 受體的有效激動劑，CNP 選擇性結(jié)合 NPR-B 而發(fā)揮作用，人體內(nèi)NPs被中性內(nèi)肽酶（NEP）迅速降解，并通過清除受體NPR-C內(nèi)化清除。NPs具有利尿、排鈉、血管舒張的生物學(xué)特性，對血壓穩(wěn)態(tài)具有直接調(diào)控作用。

       美國Palatin Technologies 制藥公司研發(fā)的PL-3994 是一種新型選擇性利鈉肽受體激動劑，臨床試驗證明其對重組人、狗或大鼠 NPR-A、人類NPR-C 均具有高親和力，而對人類 NPR-B 沒有作用。PL-3994與天然NP配體ANP和BNP不同，其對清除受體 NPR-C的親和力低于 NPR-A。

       7、多巴胺β-羥化酶（DβH）抑制劑

       原發(fā)性高血壓的發(fā)生與交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活、導(dǎo)致去甲腎上腺素過度升高密切相關(guān)，使用腎上腺素受體阻滯劑對原發(fā)性高血壓有一定的治療作用。DβH 是催化人和動物腎上腺素合成的最后一步，因此抑制DβH能在一定程度上減少腎上腺素的產(chǎn)生，從而降低血壓。DβH抑制劑可通過緩慢抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮舒張腎 臟血管并誘導(dǎo)利尿的作用，在降低血壓的同時也在一定程度上改善了腎功能。

       Etamicastat也稱為 BIA 5-453，是新一代DβH抑制劑，在高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病治療中具有一定的作用。Etamicastat 是一種可逆的DβH 抑制劑，進(jìn)入大腦的途徑有限，主要通過降低去甲腎上腺素水平而在外周發(fā)揮作用。

       8、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑

       sGC是一氧化氮-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)鳥苷酸（NO-sGC-cGMP）信號通路的關(guān)鍵傳導(dǎo)酶，NO與sGC 結(jié)合后激活sGC，被激活的sGC 能夠催化GTP轉(zhuǎn)化為cGMP；而 cGMP作為第二信使可調(diào)節(jié)下游多種效應(yīng)分子，引起血管舒張，參與調(diào)控心血管系統(tǒng)的多項生理作用，與心力衰竭、高血壓、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、外周血管疾病等多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。小信號分子 NO具有存在時間短、與受體作用易形成耐受性、可能產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽等缺點，sGC 激動劑可不依賴 NO 而直接作用于sGC，同時還可與 NO 產(chǎn)生協(xié)同作用，提高心肌細(xì)胞對內(nèi)源性因子的活性。

       Riociguat 和 Vericiguat 是 sGC 刺激劑的代表藥物，已有動物實驗證實 Riociguat 對高腎素型高血壓組和低腎素型高血壓組大鼠均具有降壓和保護(hù)心腎等靶器官的作用。目前，在所有的sGC 刺激劑中，Vericiguat 治療心衰的研究較為廣泛。德國拜爾公司和美國默沙東公司公布的 VICTORIA 研究證實，Vericiguat 能降低射血分?jǐn)?shù)降低型高危心衰患者的住院率和不良心血管事件導(dǎo)致的病死率，這對心衰合并高血壓患者的治療提供了新思路。

       參考資料

       [1]劉桂劍,程寬,朱文青,葛均波.高血壓的藥物治療進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2022,27(04):446-449.

       [2]羅曉揚(yáng),劉蔚.抗高血壓新藥的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2021,61(29):88-92.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。