Inovio終止INO-4800研發(fā)，DNA疫苗還有哪些難題待解？

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2022-11-02

一般情況下，談起新冠疫苗，我們往往想到的是mRNA疫苗。那么DNA疫苗與mRNA疫苗有何區(qū)別？目前DNA疫苗還有哪些亟待攻克的難題？

Inovio終止INO-4800研發(fā)

日前，Inovio生物技術(shù)公司宣布將停止提供資金繼續(xù)進(jìn)行INO-4800的開發(fā)。該決定是在Inovio對(duì)其產(chǎn)品組合，市場(chǎng)狀況和全球?qū)π鹿谝?苗的需求進(jìn)行全面審查之后做出的。

據(jù)悉，Inovio是早期新冠DNA疫苗的領(lǐng)跑者之一，INO-4800是其旗下一款新冠DNA候選疫苗。一般情況下，談起新冠疫苗，我們往往想到的是mRNA疫苗。那么DNA疫苗與mRNA疫苗有何區(qū)別？目前DNA疫苗還有哪些亟待攻克的難題？

DNA疫苗和mRNA疫苗有何區(qū)別和優(yōu)勢(shì)？

核酸疫苗素有"第三次疫苗革命"之稱，根據(jù)主要成分的不同，分為DNA疫苗和RNA疫苗（主要指mRNA疫苗）。與傳統(tǒng)疫苗不同，核酸疫苗必須先進(jìn)入細(xì)胞去將它們所編碼的蛋白表達(dá)出來，才能刺激人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。

與mRNA疫苗進(jìn)入人體后，可直接利用人體系統(tǒng)生成病毒關(guān)鍵蛋白作為抗原不同，DNA疫苗在進(jìn)入人體后，需要先轉(zhuǎn)錄出相應(yīng)的mRNA，再翻譯出蛋白質(zhì)，從而激活免疫系統(tǒng)。與mRNA疫苗相比，DNA疫苗的載體為質(zhì)粒，質(zhì)粒被導(dǎo)入宿主細(xì)胞后，表達(dá)外源蛋白抗原，從而有效地激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫。

另外，DNA疫苗具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性。mRNA疫苗一般需要在極低溫條件下運(yùn)輸、儲(chǔ)存，而DNA疫苗的載體是質(zhì)粒，是一種環(huán)狀RNA，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可在室溫下保存，這對(duì)偏遠(yuǎn)地區(qū)的普及推廣更有益處。

事實(shí)上，DNA疫苗的歷史比mRNA疫苗還要長，但是其發(fā)展卻并不順利。

DNA疫苗坎坷發(fā)展史

1990年，DNA疫苗概念被首次提出時(shí)，是直接肌肉注射質(zhì)粒DNA，在真核細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)抗原并刺激免疫應(yīng)答。在此后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，DNA疫苗也顯示了一定的保護(hù)效果。但是在邁入臨床試驗(yàn)后，結(jié)果卻并不理想。這是因?yàn)?，DNA疫苗需要到達(dá)細(xì)胞核才能發(fā)揮作用。受限于遞送系統(tǒng)，很長一段時(shí)間以來，DNA疫苗僅在動(dòng)物身上被批準(zhǔn)使用。

直到2021年8月，印度宣布給予一款DNA新冠疫苗ZyCoV-D緊急授權(quán)許可，用于12歲以上人群的接種預(yù)防。ZyCoV-D不僅成為了第一款被批準(zhǔn)的DNA新冠疫苗，也成為了全球首款應(yīng)用于人類的DNA疫苗。

為了解決DNA疫苗的運(yùn)送難題，ZyCoV-D通過沉積在皮膚下，而不是肌肉組織深處。ZyCoV-D疫苗通過按壓皮膚上的無針裝置進(jìn)行注射，通過產(chǎn)生一種細(xì)微的高壓液體流，刺穿皮膚，這樣給患者帶來的痛苦更小。

研究人員在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ZyCoV-D疫苗對(duì)有癥狀的新冠患者保護(hù)率為67%。盡管與許多其他新冠疫苗相比，其有效性不是特別高，但是其創(chuàng)立了DNA人用疫苗的里程碑。

DNA疫苗現(xiàn)存待攻克難題

與傳統(tǒng)疫苗相比，DNA疫苗具有明顯優(yōu)勢(shì)，如：生產(chǎn)方式簡單、成本低、室溫下即能穩(wěn)定保存等。但是，DNA疫苗也有不少難題亟待攻克，其中遞送系統(tǒng)是困擾業(yè)界的難題之一。這是因?yàn)镈NA疫苗需要到達(dá)細(xì)胞核才能起作用。

近年來，研究人員對(duì)各種優(yōu)化DNA遞送的策略進(jìn)行了探索，如脂質(zhì)體、無針注射、納米顆粒、基因槍和體內(nèi)電穿孔等技術(shù)，進(jìn)而改善了DNA疫苗效果。

其中基因槍和體內(nèi)電穿孔是較為成熟的技術(shù)。基因槍是指DNA質(zhì)粒與金屬顆粒結(jié)合，再通過高壓氣體釋放時(shí)產(chǎn)生的力，將包裹了DNA質(zhì)粒的金屬顆粒打入人體，通過穿透目標(biāo)組織的細(xì)胞，以此來傳遞質(zhì)粒。

體內(nèi)電穿孔技術(shù)則是指在注射部位施加電流，通過高強(qiáng)度的電場(chǎng)作用，瞬時(shí)提高細(xì)胞膜的通透性，改善人體對(duì)抗原的吸收，從而產(chǎn)生更有效的免疫應(yīng)答。

不過，目前所知的遞送技術(shù)對(duì)提高疫苗的保護(hù)效果依然有限。除了遞送技術(shù)外，如何提高免疫效果，仍是目前DNA疫苗的研發(fā)難點(diǎn)所在。

新冠DNA疫苗研發(fā)格局

據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，目前全球在研新冠DNA疫苗有27款，其中11款已進(jìn)入臨床階段。

疫苗名稱	企業(yè)	國家	研發(fā)情況
ZyCoV-D	Zydus	印度	批準(zhǔn)EUA
INO-4800	Inovio	美國/中國	Phrase II/III
AG0302	AnGesInc	日本	Phrase II/III
BacTRL	Symvivo	加拿大	Phrase II
AG0301	AnGesInc	日本	PhraseI/II
GLS-5310	GeneOne	韓國	PhraseI/II
GX-19N	Genexine	韓國	PhraseI/II

根據(jù)WHO數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)

除了新冠疫苗外，目前DNA疫苗已被廣泛應(yīng)用于流感病毒、乙肝疫苗、艾滋病、自身免疫疾病等臨床研究中。盡管DNA疫苗在動(dòng)物身上已取得很大進(jìn)展，但在應(yīng)用到人體身上，還有很多問題待攻克，相信這些問題終將得到解決。

參考來源：

1. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020;251(3):228-248.

2. MA Xi, TANG Kejun, DU Yushen, SUN Ren. Precision-designed vaccine[J]. Journal of Microbes and Infections, 2018, 13(5): 257-264.

3. Safety, tolerability, and immunogenicity of two Zika virus DNA vaccine candidates in healthy adults: randomised, open-label, phase 1 clinical trials.The Lancet.2018;391:552-562.

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