五味子乙素是五味子中主要活性成分之一，具有聯(lián)苯環(huán)辛烯結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示。五味子乙素的器官保護(hù)作用首先在肝 臟研究中被發(fā)現(xiàn)，即五味子乙素通過抗氧化對(duì)肝炎有顯著療效。隨后的研究發(fā)現(xiàn)五味子乙素通過抗氧化、抗纖維化還具有抵抗外源性物質(zhì)誘導(dǎo)的肝、腎毒 性和緩解肝、腎、肺的纖維化作用。在心腦血管系統(tǒng)中，五味子乙素可保護(hù)心肌免受缺血再灌注損傷，緩解化療藥物引起的慢性心肌損傷，同時(shí)增強(qiáng)認(rèn)知活動(dòng)，并具有鎮(zhèn)靜催眠作用。五味子乙素還可舒張肺部血管平滑肌，拮抗原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，抑制氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，減輕氣道高反應(yīng)性從而緩解哮喘發(fā)生。

       五味子乙素結(jié)構(gòu)式(參考文獻(xiàn)[1])

       五味子乙素的多器官保護(hù)作用通過不同的途徑起效，作用機(jī)制包括抗氧化、抗炎、抗纖維化、促進(jìn)熱休克反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制細(xì)胞凋亡。

       1、抗氧化作用

       五味子乙素可參與調(diào)控雙抗氧化防御系統(tǒng)，維持機(jī)體的氧化還原平衡，抵御氧化應(yīng)激損傷，從而起到保護(hù)機(jī)體作用。五味子乙素是五味子發(fā)揮抗氧化作用最 佳的單體活性成分。它能減少ROS的產(chǎn)生，提高酶抗氧化系統(tǒng)活性，如谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等，從而抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，維持線粒體功能和結(jié)構(gòu)的完整性，對(duì)身體組織產(chǎn)生廣泛的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其抗氧化作用涉及多種信號(hào)調(diào)節(jié)通路，包括：Nrf2、AMPK、ATR、P53、TGF-β1/Smads等。此外，五味子乙素還具有調(diào)節(jié)抗氧化相關(guān)基因表達(dá)、提高細(xì)胞因子活性的作用。

       2、抗炎作用

       近年來(lái)研究表明五味子乙素具有抗炎作用，并在治療各組織器官疾病中發(fā)揮作用。其機(jī)制主要包括調(diào)控炎癥相關(guān)信號(hào)通路和抑制免疫細(xì)胞的分化和致炎因子的釋放。研究表明，五味子乙素可調(diào)節(jié) NF-κB 通路各環(huán)節(jié)來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，五味子乙素（4、8 mg/L）可顯著下調(diào)促炎因子 NO、TNF-α、IL-2、IL-6 水平，同時(shí)抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Toll 樣受體 4（TolR4）依賴的 MyD88/IKK/ NF-κB炎癥信號(hào)通路，從而減弱小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。在三硝基苯磺酸誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸炎模型中發(fā)現(xiàn)，五味子乙素通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB、IκB 的活性緩解大鼠潰瘍性結(jié)腸炎，降低潰瘍性結(jié)腸炎的活動(dòng)指數(shù)。

       氧化還原是炎癥反應(yīng)重要組成部分，其中氧化反應(yīng)活性化合物具有潛在的免疫調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在 THP-1 細(xì)胞中，五味子乙素（10、20mg/L）可通過抑制樹突狀細(xì)胞分泌 IL-6 和 IL-12 抑制炎癥因子的釋放和免疫細(xì)胞分化。在廣州管圓線蟲感染治療的研究中發(fā)現(xiàn)，阿苯達(dá)唑聯(lián)合 20mg/kg 五味子乙素治療后，小鼠免疫反應(yīng)從 Th2 轉(zhuǎn)向 Th1，從而減輕炎癥，且能夠減輕聯(lián)合使用皮質(zhì)類固醇對(duì)腦組織的不良反應(yīng)。

       3、抗纖維化

       纖維化是多種慢性疾病發(fā)展過程的病理變化，纖維化進(jìn)展會(huì)改變臟器結(jié)構(gòu)和影響臟器的功能，導(dǎo)致各種難以治愈的不可逆性疾病。五味子乙素抗纖維化主要通過抑制 TGF-1β/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)。在肺纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，100mg/kg五味子乙素可通過抑制 TGF-β1/Smad2 通路和 NOX4 的過表達(dá)拮抗博來(lái)霉素誘導(dǎo)的雄性昆明小鼠肺纖維化。此外，五味子乙素能抑制TGF-β1 刺激的 Smad2/3 和絲裂原激活蛋白激酶通路的活化，在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)五味子乙素能通過抑制瘢痕組織中細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)生成而抑制椎板切除手術(shù)術(shù)后小鼠的硬腦膜外纖維化進(jìn)展。

       4、促進(jìn)熱休克反應(yīng)

       熱休克蛋白在溫度過高、缺血缺氧、機(jī)械損傷等應(yīng)激條件下表達(dá)，提高細(xì)胞對(duì)不良刺激耐受性，是一類分子伴侶蛋白，在各類細(xì)胞中廣泛分布，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、死亡，具有減少細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)的功能。CCl4、HgCl2、乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷和心肌缺血再灌注小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，0.8g/kg五味子乙素可上調(diào)熱休克蛋白25/70（Hsp25/70）增強(qiáng)線粒體谷胱甘肽氧化還原作用并維持 72 h，另一方面上調(diào)熱休克蛋白27/70（Hsp27/70）的表達(dá)而發(fā)揮肝 臟保護(hù)作用和心肌保護(hù)作用。

       5、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

       五味子乙素可通過抑制脂肪酸合成酶的活性和上調(diào)脂肪分化相關(guān)蛋白和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 1、TNF-α 表達(dá)抑制棕櫚酸表達(dá)、脂肪變性以及肝 臟纖維化，且五味子乙素可激活激素敏感性脂肪酶加速 3T3-L1 脂肪細(xì)胞和飲食誘導(dǎo)的肥胖 C57BL/6 小鼠皮下脂肪細(xì)胞脂肪分解，并提高這些脂肪細(xì)胞中脂肪酸氧化基因的表達(dá)和減少脂質(zhì)類物質(zhì)水平，五味子乙素能降低小鼠皮下脂肪細(xì)胞的大小和皮下組織的質(zhì)量，具有潛在的減肥治療作用。不過有研究表明五味子乙素在治療非酒精性脂肪性肝炎時(shí)，長(zhǎng)期低劑量和快速高劑量可能會(huì)導(dǎo)致小鼠血清和肝 臟中脂質(zhì)增加。

       6、抑制細(xì)胞凋亡

       氧化應(yīng)激和過度炎癥反應(yīng)也是引起細(xì)胞凋亡的原因。五味子乙素能通過降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)減少細(xì)胞凋亡。結(jié)扎 SD 雄性大鼠左前降支 40min、再灌注 1 h 建立缺血再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)五味子乙素（20、40、80 mg/kg）通過抑制轉(zhuǎn)錄因子6、PERK、PI3K/AKT 信號(hào)通路來(lái)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。環(huán)孢素 A[sc，30mg/(kg?d)，6 周]誘導(dǎo) SD 大鼠腎損傷和 10 μmol/L 順鉑誘導(dǎo)的 HK-2 細(xì)胞損傷研究中發(fā)現(xiàn)，20 mg/kg 五味子乙素通過抑制腎小管上皮細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶和凋亡發(fā)生起到抗腎 臟組織損傷作用。

       五味子乙素具有保護(hù)肝 臟、腎 臟、肺和心腦血管等作用，其多器官保護(hù)作用是通過不同的途徑共同作用的結(jié)果。①對(duì)肝 臟的保護(hù)。五味子乙素已被臨床公認(rèn)為是具有廣泛作用的護(hù)肝藥。非酒精性脂肪肝疾病包括一系列肝 臟病變：非酒精性脂肪性肝炎、肝脂肪變性、肝硬化和肝細(xì)胞癌等，非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激、游離脂肪酸的異常蓄積及肝 臟中的促炎狀態(tài)。大量研究證明，五味子乙素在肝 臟中具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)含量、抗ER應(yīng)激作用。在中醫(yī)領(lǐng)域，五味子乙素已用于肝炎治療，實(shí)驗(yàn)證明，五味子乙素能減少膠原沉積，延緩CCL4 引起的大鼠肝纖維化進(jìn)展，有效改善肝功能，其機(jī)制涉及氧化還原、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡等。用五味子乙素預(yù)處理小鼠可顯著抑制CCL4 誘導(dǎo)的血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）活性，降低CCL4中毒小鼠的血漿SDH活性，說(shuō)明五味子乙素具有肝保護(hù)作用，這與肝線粒體谷胱甘肽氧化還原狀態(tài)的增強(qiáng)以及線粒體谷胱甘肽還原酶活性增強(qiáng)有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素對(duì)肝 臟發(fā)揮抗氧化作用的機(jī)制是：通過抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路來(lái)抑制肝星狀細(xì)胞活化，激活Nrf2介導(dǎo)的抗氧化信號(hào)傳導(dǎo)通路。②對(duì)腎 臟的保護(hù)。五味子乙素對(duì)腎病綜合征和糖尿病腎病有一定的治療作用，并且能抑制終末期腎病腎小管間質(zhì)纖維化。炎癥和氧化應(yīng)激是腎病綜合征和糖尿病腎病的關(guān)鍵致病因素。研究顯示，五味子乙素可改善阿霉素誘導(dǎo)的腎病綜合征大鼠模型的腎功能，降低血清MDA及NO水平，增強(qiáng)SOD 活性，誘導(dǎo)谷氨酸?半胱氨酸連接酶催化亞基、NQO1醌NADH脫氫酶1及HO-1蛋白表達(dá)水平，其作用機(jī)制與活化Nrf2/ARE信號(hào)通路有關(guān)。研究顯示糖尿病小鼠模型食用五味子乙素后可明顯減輕高血糖引起的腎損傷，顯著抑制腎細(xì)胞凋亡和纖維化。③對(duì)肺的保護(hù)。肺纖維化時(shí)會(huì)出現(xiàn)大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集，成纖維細(xì)胞過度增生，引發(fā)炎癥損傷及組織破壞。氧化應(yīng)激參與肺纖維化過程，ROS水平升高破環(huán)了DNA結(jié)構(gòu)，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)變性。實(shí)驗(yàn)證明，五味子乙素可以降低博來(lái)霉素給藥2周后肺膠原的積累，并降低組織學(xué)和生化參數(shù)，當(dāng)五味子乙素和甘草酸一起使用時(shí)，可以減輕炎性反應(yīng)、降低Bml在肺膠原中積累并發(fā)揮抗氧化作用。氧化應(yīng)激失衡參與了哮喘的發(fā)病，ROS可能通過NF-κB通路引起蛋白及脂質(zhì)過氧化而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷。五味子乙素可以抑制上述模型的肺泡上皮細(xì)胞增殖，抑制模型的炎性因子表達(dá)，有良好的抗炎作用，其機(jī)制是通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)與炎癥密切相關(guān)的IL-8、COX-2等的表達(dá)，從而改善炎癥微環(huán)境。④對(duì)心血管的保護(hù)。心血管疾病的發(fā)生與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）的發(fā)展，最終引起纖維化及血管重構(gòu)。五味子乙素能抑制ROS生成，抑制血管 EndMT和纖維化，對(duì)預(yù)防心血管疾病進(jìn)展起到積極作用。在主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)建立的小鼠心肌肥厚模型中發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可改善心臟功能，減少心肌肥厚和纖維化。進(jìn)一步研究表明，五味子乙素通過抑制心肌細(xì)胞中MAPK信號(hào)通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥大和纖維化。同時(shí)，五味子乙素可以抑制大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（RAEC）凋亡和線粒體膜電位（MMP）去極化，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的ROS 生成并誘導(dǎo)RAEC中的抗氧化反應(yīng)，其抗氧化活性涉及Keap1-Nrf2途徑的調(diào)節(jié)，且Keap1為其在此過程中的作用靶點(diǎn)。

       五味子乙素是典型的天然小分子化合物，其在炎癥反應(yīng)和腫瘤治療中的器官保護(hù)作用具有巨大的臨床應(yīng)用潛能。五味子乙素能夠緩解蒽環(huán)類化療藥物引起的心肌損傷，為化療藥物的心臟毒 性防護(hù)開辟了新的方法。五味子乙素抗炎作用有望替代皮質(zhì)醇激素應(yīng)用于寄生蟲的聯(lián)合治療。隨著小分子藥物研究方法和技術(shù)的發(fā)展，五味子乙素的藥理作用和機(jī)制被進(jìn)一步闡明，將為其循證醫(yī)學(xué)效果提供有力的理論依據(jù)和更加廣闊的臨床應(yīng)用場(chǎng)景。

       參考資料

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       [3]王睿琦,白潔.五味子乙素抗氧化應(yīng)激損傷作用及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥,2022,44(05):767-771.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證