2023年2月15日，江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司（簡稱柯菲平）的1類新藥鹽酸凱普拉生片（keverprazan）獲國家藥監(jiān)局（NMPA）批準上市，用于治療十二指腸潰瘍和反流性食管炎。

       十二指腸潰瘍是見于胃腸道與胃液接觸部位的慢性潰瘍，其致病因素比較復雜且難以根治。反流性食管炎是一種胃酸從胃反流到食管的常見疾病，其能導致嚴重的疼痛和黏膜侵蝕，患者經常遭受胃灼熱和胃酸倒流的痛苦。

       鹽酸凱普拉生是一款鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），同時也是一種新型抑酸藥物。那么它的作用機制如何？與傳統(tǒng)質子泵抑制劑（PPI）相比，有哪些優(yōu)勢？目前國內P-CAB的市場格局是怎樣的？

       P-CAB的作用機制和優(yōu)勢

       說起抑酸藥，就不得不提質子泵抑制劑（PPI）。在胃壁細胞的微粒體內存在一種H+/K+-ATP酶，這就是質子泵。PPI在吸收入血到達胃壁細胞的分泌小管后，需在酸性環(huán)境下活化，然后與質子泵形成不可逆的二硫鍵，使其失去活性，從而起到抑酸作用。我國已上市的PPI藥物包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑等。

       PPI是治療反流性食管炎（RE）的主要藥物，但是其存在幾方面局限性：一、作為一種前體藥物，PPI需在酸性環(huán)境中活化，且不穩(wěn)定；二、PPI的半衰期通常為0.5-2.1小時，需要多次用藥才能持久抑酸，這導致反流性食管炎患者癥狀控制不佳，尤其是夜間癥狀；三、PPI只能與活化的H+/K+-ATP酶結合，起效較慢；四、PPI的抑酸作用受CYP2C19基因多態(tài)性影響，因此不同的患者療效差異較大，其中平均治愈率也僅有61.6%。

       一系列未滿足的臨床需求促使臨床上亟需新一代抑酸藥物的出現，P-CAB應運而生。作為一款鉀離子競爭性酸阻滯劑類藥物，P-CAB通過競爭性結合H+/K+-ATP酶的鉀離子結合部位，起到抑酸作用。與PPI不同，P-CAB可直接抑制H+/K+-ATP酶，無需在強酸環(huán)境下活化。也就是說，無論 H+/K+-ATP 酶活化與否，P-CAB均可與之結合，抑酸作用更強。

       與PPI相比，P-CAB具有如下優(yōu)勢：一、作為一款活性藥物，P-CAB無需進食后的酸激活（PPI須在餐前半小時服藥）；二、P-CAB半衰期較長，抑酸效果更為持久，一天僅需服藥一次，很大程度降低了NAB（夜間酸突破）的發(fā)生；三、P-CAB起效更為迅速，首日劑量即達到穩(wěn)定抑酸濃度，無需服藥數天累積疊加達到最 佳效果；四、P-CAB幾乎不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，個體差異較??；五、P-CAB無手性影響，無需制成腸溶膠囊，為制藥企業(yè)帶來諸多便利。

       在《2020年中國胃食管反流病專家共識》中，已推薦P-CAB或PPI作為胃食管反流病的首選藥物。那么鹽酸凱普拉生作為一款P-CAB藥物，其療效如何呢？

       在一項III期、隨機、雙盲研究中，研究者比較了鹽酸凱普拉生與PPI藥物蘭索拉唑治療糜爛性食管炎（EO）的非劣效性和安全性。結果顯示，在238例可評估患者中，在服用藥物的第8周，鹽酸凱普拉生組和蘭索拉唑組患者的EO愈合率分別為95.8%和89.9%（p=0.081)，具有顯著性差異。兩組發(fā)生不良事件的比例分別為34.5%和25.2%，無顯著性差異（p=0.156）。鹽酸凱普拉生組無嚴重不良事件發(fā)生。

       國內P-CAB市場格局：仿制與創(chuàng)新藥同臺競技

       現階段，全球范圍內，已獲批上市的P-CAB藥物僅有3款，分別為韓國Yuhan的瑞伐拉贊、日本武田的伏諾拉生以及CJ Healthcare的特戈拉贊，其中瑞伐拉贊是全球批準的首 款P-CAB藥物。我國除了鹽酸凱普拉生獲批外，還有武田的富馬酸伏諾拉生和羅欣藥業(yè)的替戈拉生也在國內獲批上市。

       富馬酸伏諾拉生片于2015年2月在日本首次上市，獲批適應癥為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、與低劑量阿司匹林聯用用于預防胃潰瘍或十二指腸潰瘍、與非甾體抗炎藥聯用時抑制胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發(fā)以及協助根除幽門螺桿菌等。

       2019年12月，富馬酸伏諾拉生片（商品名：沃克）進口獲批用于治療反流性食管炎，是首 款獲批進入中國的P-CAB。隨后富馬酸伏諾拉生成功進入2020年國家醫(yī)保藥品目錄。

       值得一提的是，伏諾拉生在中國的專利于2026年到期，目前已有一批仿制藥企布局了伏諾拉生的仿制藥，如正大天晴、山東新時代等。其中，山東新時代的富馬酸伏諾拉生片摘得“首仿”，于2022年7月獲得國家藥監(jiān)局批準上市。

       2022年4月，羅欣藥業(yè)1類創(chuàng)新藥替戈拉生片（商品名：泰欣贊）獲批用于治療反流性食管炎，成為中國第二款獲批的P-CAB。目前，替戈拉生已通過2022年醫(yī)保談判。在作用機制方面，替戈拉生通過氫鍵和離子鍵作用于靜息或活化的H+/K+-ATP酶，從而抑制了該酶的構象改變，使之無法完成氫鉀交換，起到抑酸作用。

       除了替戈拉生片外，羅欣藥業(yè)在P-CAB領域還布局了相關注射液產品。2021年6月，羅欣藥業(yè)與HK inno.N Corporation公司達成合作，引進該公司的替戈拉生注 射 劑產品在中國的獨家開發(fā)、生產和商業(yè)化權益。

       在P-CAB創(chuàng)新藥布局方面，國內除了羅欣藥業(yè)、柯菲平醫(yī)藥外，進度靠前的還有揚子江藥業(yè)等。

       2021年3月，揚子江藥業(yè)旗下上海海尼藥業(yè)與韓國Daewoong Pharmaceutical（大熊制藥）就P-CAB藥物 Fexuprazan（鹽酸非蘇拉贊片）達成中國市場戰(zhàn)略合作許可協議。根據協議條款，海尼藥業(yè)將獲得Fexuprazan的研發(fā)、銷售和供應權益，向大熊制藥最高支付68億韓元首付款和136億韓元里程碑付款。

       值得一提的是，大熊制藥在2020年消化疾病周（DDW）上公布了Fexuprazan在韓國進行的III期臨床數據，糜爛性食管炎患者在接受Fexuprazan治療的第8周顯示出99％的治療率，并且無論從白天或晚上開始服用均可立即改善胃灼熱癥狀。

       鑒于此優(yōu)異療效，NMPA允許Fexuprazan在中國直接進行III期臨床試驗。

       中國抑酸藥物市場空間廣闊。據世界衛(wèi)生組織數據顯示，我國城鎮(zhèn)人口消化系統(tǒng)疾病發(fā)病率達到11.2%，與歐美許多發(fā)達國家基本持平。隨著生活方式和用藥習慣的改變，國內消化道酸相關性疾病的發(fā)病率逐年遞增。目前，國內P-CAB市場已形成仿制藥和創(chuàng)新藥同臺競技的局面，國內P-CAB獲批藥物初現“三足鼎立”局面，未來市場格局如何轉變，我們持續(xù)關注。

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