白細胞介素17（IL-17）是由活化的T細胞分泌的促炎細胞因子，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮多種調(diào)節(jié)功能，一方面，IL-17對屏障組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，另一方面，它又是各種自身免疫紊亂的驅(qū)動因素。
IL-17家族由六個成員組成：IL-17A--IL-17F，它們與五種受體IL-17RA--IL-17RE結(jié)合表現(xiàn)出不同的結(jié)合特異性。IL-17是Th17（輔助性T細胞17）信號通路的關(guān)鍵節(jié)點，可以活化、誘導趨化、維持中性粒細胞穩(wěn)定，促進新生血管形成，促進其他細胞因子（TNFα等）傳遞等。當作用于上皮細胞以及成纖維細胞時，IL-17會導致細胞因子和酶的產(chǎn)生，通過增加促炎細胞因子的產(chǎn)生來促進炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在促進銀屑病、強直性脊柱炎（AS）等疾病的發(fā)生中起重要作用。
IL-17在銀屑病中的調(diào)控作用
銀屑病是一種由免疫介導的、有皮膚和全身表現(xiàn)的慢性疾病。其特征是持續(xù)炎癥導致的角質(zhì)細胞增殖失控和分化功能障礙。組織學特征表現(xiàn)為血管增生過度、角化細胞異常分化、免疫細胞浸潤活躍。皮膚天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的紊亂是引起和維持銀屑病炎癥的原因。
IL-17可通過促進釋放前炎性細胞因子來放大炎癥反應(yīng)，其與受體結(jié)合后，迅速招募Act1并泛素化TNF-受體相關(guān)因子6，進而通過MAPK通路和NF-κB通路發(fā)揮其生物學作用。正常生理情況下，IL-17主要作用于非造血細胞，介導天然保護性免疫反應(yīng)的發(fā)生。不過，IL-17的異常活化會導致角質(zhì)細胞過度增殖和分化異常，并通過下調(diào)角質(zhì)細胞分化相關(guān)分子的表達而導致皮膚屏障的破壞。因此，IL-17通路的失調(diào)是銀屑病發(fā)病機制的核心。此外，IL-17A在銀屑病相關(guān)的并發(fā)癥（如銀屑病關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化）中也具有重要意義。
IL-17在強直性脊柱炎中的調(diào)控作用
強直性脊柱炎（AS）是一種慢性炎癥性脊柱關(guān)節(jié)病，主要表現(xiàn)為炎性腰背、關(guān)節(jié)痛以及脊柱運動受限。從病理層面，AS的特征是在附著點和關(guān)節(jié)處的炎癥反應(yīng)導致病理性新骨形成以及進展性骶髂關(guān)節(jié)強直。反復的炎癥可導致附著點侵蝕、附近骨髓炎癥、水腫乃至受累部位新骨形成，脊柱出現(xiàn)"強直"。有研究表明，新骨形成可能與炎癥有關(guān)。
IL-17在AS發(fā)病機制中扮演著重要角色，它可引發(fā)炎癥、基質(zhì)破壞、血管活化及骨質(zhì)侵蝕、新骨形成等一系列相應(yīng)的病理反應(yīng)，其中炎癥、骨質(zhì)侵蝕與新骨形成與AS的發(fā)生進展密切相關(guān)。
靶向IL-17的大分子生物藥研發(fā)
目前，全球范圍內(nèi)共上市5款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物藥，分別是：
諾華的司庫奇尤單抗（Secukinumab），于2015年1月獲FDA批準上市，用于斑塊狀銀屑病的治療，是全球首 個上市的抗IL-17A單抗，目前已成為諾華的暢銷產(chǎn)品。
禮來的依奇珠單抗（Ixekizumab），于2016年獲FDA批準上市，用于斑塊狀銀屑病的治療，也是一款抗IL-17A單抗。
協(xié)和麒麟的布羅利尤單抗（Brodalumab），于2017年獲FDA批準上市，用于斑塊狀銀屑病的治療。羅利尤單抗最初由安進研發(fā)，后授權(quán)給日本協(xié)和麒麟。
俄羅斯Biocad公司的Netakimab，于2019年5月在俄羅斯批準用于斑塊狀銀屑病的治療。同年，上海醫(yī)藥與Biocad達成合作，共同進行該藥品的開發(fā)。
UCB的IL-17A/IL-17F單抗Bimekizumab，這是一種具有雙重作用機制的獨特分子，能強效、選擇性地中和IL-17A和IL-17F。IL-17A和IL-17F具有相似的促炎功能，并獨立地與其他炎癥介質(zhì)合作，在多個組織中驅(qū)動慢性炎癥和損害。2021年8月，Bimekizumab在歐盟獲批上市，用于治療斑塊狀銀屑病。
除了已上市藥物外，靶向IL家族成員靶點仍是研發(fā)熱點，國內(nèi)進行布局的企業(yè)包括智翔金泰、恒瑞醫(yī)藥、三生國健、康方生物、君實生物等，其中智翔金泰的IL-17A單抗GR1501和恒瑞醫(yī)藥的IL-17A單抗SHR1314研發(fā)進度靠前。
在研IL-17靶向大分子藥物（不完全統(tǒng)計，來源：公開資料、clinical trail）
作為繼TNFα后的新生代靶點，自身免疫疾病是IL-17藥物研發(fā)的主場。而自免疾病作為僅次于腫瘤的第二大治療領(lǐng)域，向來是藥企必爭之地，市場空間巨大。我們熟知的TNFα抑制劑阿達木單抗，由于在類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等多種自免疾病中的優(yōu)異表現(xiàn)，多年蟬聯(lián)"藥王"寶座。目前自免領(lǐng)域仍存在巨大的未滿足需求，以IL-17為靶點的新一代創(chuàng)新制劑正試圖以更加優(yōu)異的療效來搶占市場。期待更多創(chuàng)新藥早日上市，造福廣大患者。
主要參考資料：
1、 Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ: Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells. J Immunol 1995, 155(12):5483-5486.
2、 McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL: The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity 2019, 50(4):892-906.
3、 Onishi RM, Gaffen SL: Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology 2010,129(3):311-321.
4、 Boehncke WH: Systemic Inflammation and Cardiovascular Comorbidity in Psoriasis Patients: Causes and Consequences. Frontiers in Immunology 2018, 9.
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