淺談MAH制度為制藥行業(yè)帶來的影響與挑戰(zhàn)

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2023-03-07

我國從2015年MAH試點以來，MAH制度已經實施快8個年頭了，從實踐來看，中國是全球MAH發(fā)展較快的國家。在試運行MAH制度前，上市許可與生產許可呈現出一種"捆綁"的形式，會引發(fā)研發(fā)動力不足、資源浪費、產能重復等問題。而隨著MAH 制度的試點與正式實施，上市許可與生產許可不再合并管理，MAH可委托生產企業(yè)進行生產，大大提高了產品研發(fā)創(chuàng)新的積極性和研發(fā)熱情，有效保護了產品的專利屬性，而且也提高了產能效率，同時藥品質量安全責任主體責任劃分更為明確，維護了消費者的利益。

藥品上市許可持有人 ( marketing authorization holder，MAH) 制度，是指藥品科研機構、科研人員等非生產企業(yè)型主體或藥品生產企業(yè)主體獲得藥品相關技術，通過藥品上市申請成為MAH，MAH可選擇自行生產藥品或選擇委托其他藥品生產企業(yè)來進行生產。即在該制度下，上市許可持有人和生產許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個相互獨立的主體。但是無論選擇哪種方式，MAH 將承擔該藥品整個生命周期的首要責任。MAH制度是國際上醫(yī)藥行業(yè)普遍采用的管理制度。中國MAH制度和國外有什么區(qū)別？自MAH制度在國內實施以來，其為制藥行業(yè)帶來了哪些新氣象？未來又有什么挑戰(zhàn)？

中外MAH制度的區(qū)別

2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議通過了《全國人民代表大會常務委員會關于授權國務院在部分地方開最到品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定權國務院在10個省/市開屬MAH試點工作，試點期為3年，并于2018年10月決定將試點工作期限延長1年，我國修訂后的《藥品管理法》已于2019年12月1日正式實施，也標志著我國上市許可持有人制度正式落地。

相比較而言，歐美等其它國家的持有人制度實施比較早，設立之初，確立的就是生產許可和上市許可分離的制度。

1965年MAH制度最早由歐盟的65/65/EEC指令提出實施，形成了現在國際上普遍通行的MAH制度，規(guī)定藥品批準證明文件的所有者（MAH持有人）要承擔藥品全生命周期的管理主體責任。根據歐盟各國實際狀況，可分為藥品上市許可申請人（Marketing Authorization Application,MAA），藥品上市許可持有人（MAH），藥品生產許可持有人（PLH）三種責任主體，分別承擔在藥品批準上市前、批準上市后批文持有者、藥品生產或受托生產實體的三種責任。后經過多次修改和完善，現行的Directive2001/83/EC仍然保持MAH的定義。

美國《聯邦食品藥品化妝品法》中以申請人（Applicant）和申請持有人(Applicant Holder)來表示MAA和MAH，即便是疫苗類和治療用生物制品，相關制度也已實施超過30多年。申請人和申請持有人均是藥品申請或者產品上市的責任主體，并且規(guī)定企業(yè)負責人才是質量第一責任人。

2005年，日本修訂生效《藥事法》才正式引入MAH制度，但卻是亞洲第一個實施MAH制度的國家。它的特點是自己創(chuàng)新性創(chuàng)立了上市許可人執(zhí)照的制度，也就是說他有一個MAH的準入前提，只有拿到首先取得行政許可資格以后，才能進行藥品的上市申請。另外，日本的原料（API）、中間體、制劑原料實施Master File制度，不需上市許可審評，不執(zhí)行MAH制度。同時，MAH生產規(guī)定，同一藥品生產工序不允許拆分為兩個場地進行生產，對中間體轉移會增加污染風險；另外和中國MAH規(guī)定相同，受托生產企業(yè)不得再次轉委托生產。

我國探索MAH制度相對歐美日來說起步較晚，在許可及申請主體、產品范圍、監(jiān)管模式、生產許可要求等方面的對比如下所示：

中外MAH制度的區(qū)別

中國實施MAH制度后帶來的影響有哪些？

MAH實施以來，中國制藥業(yè)態(tài)出現了很多新制度、新模式、新變化，如委托生產變?yōu)閳龅刈兏?，技術轉讓變?yōu)槌钟腥伺脑S可轉讓，原共同持有新藥批文現轉變?yōu)閱我怀钟兄黧w，ABCD等生產許可證，各種醫(yī)藥外包CXO行業(yè)欣欣向榮。

同時，我國的創(chuàng)新藥也迎來了高光時刻。2020年生物醫(yī)藥企業(yè)A股IPO達42家，港股IPO達22家，從股市和風險投資至少"吸金"1500億元以上，壯大了整個生物創(chuàng)新藥行業(yè)的規(guī)模實力和發(fā)展前景。在上下游產業(yè)鏈中，截至目前，我國現有藥品生產許可證8781張，其中B證有1062張，近二年新增B證502張；C證有766張，近二年新建C證29張。

（《藥品生產監(jiān)督管理辦法》第七十七條，大寫字母用于歸類藥品上市許可持有人和產品類型：A代表自行生產的藥品上市許可持有人、B代表委托生產的藥品上市許可持有人、C代表接受委托的藥品生產企業(yè)。）

MAH制度所面臨的挑戰(zhàn)

由于我國MAH制度起步晚，在申請主體、申請范圍上還沒有完全放開，在保險上也存在著種類不足、保障不到位等問題。因此在監(jiān)管上還存在一些不小的挑戰(zhàn)。具體來說：一是境內外生產問題。在目前的MAH制度下，不能跨境內外進行生產。隨著生物醫(yī)藥行業(yè)"出海"逐漸成為潮流，勢必存在著建立境外生產產地的需求。對于監(jiān)管者來說，如何受理境內持有人的境外生產需求，是需要解決的問題。

二是對于一些特殊藥物委托分段生產的問題。如抗體偶聯藥物中的細胞毒藥物和抗體，兩者的生產目前很難在同一家生產企業(yè)中實現，那么，如何分段生產，是監(jiān)管者需要考慮的。

對于企業(yè)來說，MAH持有人的質量管理能力、風險防控能力、責任賠償能力這"三大能力"還需要假以時日才能不斷提高、趨于成熟。

無論如何，MAH制度的出臺，一方面解決了快速增長的初創(chuàng)型研發(fā)公司不可能在短期內投入巨資和玩轉一個藥廠的短板問題，另一方面是釋放了2010新版GMP建成的大量藥廠產能和盤活閑置車間。MAH讓中國藥品行業(yè)發(fā)生了翻天覆地的變化，加速了這個行業(yè)創(chuàng)新藥史無前例的繁榮和快速發(fā)展，創(chuàng)造了新的制藥生態(tài)圈。我們相信，MAH制度的健康發(fā)展必將迎來制藥業(yè)又一個生機盎然的春天。