3月7日，據(jù)CDE官網(wǎng)消息，華東醫(yī)藥GLP-1R激動劑HDM1002片申報臨床，據(jù)悉，HDM1002是第7款申報臨床的國產(chǎn)小分子GLP-1R激動劑。

       糖尿病領(lǐng)域研發(fā)熱點--GLP-1R激動劑

       糖尿病領(lǐng)域是一個非常廣闊的市場，據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球糖尿病藥物市場規(guī)模達(dá)到697億美元，我國糖尿病藥物市場規(guī)模達(dá)到632億元，預(yù)計2024年達(dá)到千億級市場，并在2020年-2030年將以10.4%的CAGR高速增長。在這一廣闊市場中，GLP-1RA藥物是增長速度最快的賽道。

       GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的內(nèi)源性激素，GLP-1R是GLP-1的受體，在胰 腺β細(xì)胞上表達(dá)。進(jìn)食后，GLP-1通過激活GLP-1R，可以促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而加快葡萄糖代謝，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖、減肥等作用。

       GLP-1R激動劑（GLP-1RA）以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌。由于依賴葡萄糖濃度，其不僅具有顯著的降糖療效，同時又有低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點。另外，由于GLP-1R不僅表達(dá)于胃腸和胰 腺，因此GLP-1RA除了降糖、減少體重，還具有心血管保護(hù)的優(yōu)勢。

       正是由于GLP-1RA具有多種優(yōu)勢，美國糖尿病學(xué)會在2020版2型糖尿病防治指南中推薦有動脈粥樣硬化性心血管疾病或有較高患心血管疾病風(fēng)險的患者優(yōu)先使用GLP-1RA，當(dāng)患者有降低低血糖、肥胖等并發(fā)癥需求時，應(yīng)首選GLP-1RA。

       十余款GLP-1RA獲批上市，禮來vs諾和諾德，卷卷更健康

       全球首 款GLP-1RA艾塞那肽（Exenatide）于2005年在美國獲批上市，它是一款動物源性的藥物，通過對美洲毒蜥唾液中的多肽Exendin-4進(jìn)行局部修飾加工而成，與人體天然的GLP-1只有53%的同源性。另外，艾塞那肽半衰期很短，需要一天注射2次，后續(xù)又推出了微球長效制劑。

       艾塞那肽獲批上市后，接連數(shù)款GLP-1RA獲批，截止目前，全球共有11款GLP-1RA獲批上市，其中有2款來自中國，分別是仁會生物的貝那魯肽和豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽。獲批的GLP-1RA主要用于2型糖尿病治療，不過，利拉魯肽和司美格魯肽還獲批了減肥適應(yīng)癥。

       全球已上市GLP-1RA產(chǎn)品（公開資料）

       值得一提的是，雖然上市十余款GLP-1RA，但是其市場卻高度集中，目前，最主要的GLP-1RA產(chǎn)品為諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽以及禮來的度拉糖肽，三款產(chǎn)品占據(jù)著大約90%的市場份額。

       諾和諾德的利拉魯肽是全球首 款每日一次的GLP-1RA。由于療效優(yōu)異，2019年之前利拉魯肽在GLP-1RA領(lǐng)域市場份額均占第一。利拉魯肽于2011年在國內(nèi)獲批上市，不過直到2018年進(jìn)入醫(yī)保目錄后，其銷量才迎來爆發(fā)式增長。2021年，利拉魯肽的銷售額為14.11億元，在中國市場占據(jù)統(tǒng)治地位。

       禮來的度拉糖肽，憑借一周給藥一次的特點，上市后迅速獲得糖尿病患者的認(rèn)可。從2019到2021年，連續(xù)五年占據(jù)GLP-1銷售額榜首。2019 年 2月，度拉糖肽獲NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，并于2020年底納入國家醫(yī)保乙類目錄。III期臨床研究表明，經(jīng)過26周治療之后，度拉糖肽降低糖化血紅蛋白（HbA1c）可達(dá)1.73%，血糖達(dá)標(biāo)率提高至64.8%，在HbA1c≥8.5%的中國患者人群中，度拉糖肽降低HbA1c可達(dá)2.3%。

       司美格魯肽，是度拉糖肽面臨的強勁對手。除了降血糖，它還在體重、血壓等方面表現(xiàn)出明顯的代謝獲益。上市以來，司美格魯肽的銷售額一直保持高速增長。2021年，司美格魯肽注射液在國內(nèi)獲批上市，并于年底被納入醫(yī)保目錄。同年，諾和諾德還開發(fā)出了司美格魯肽的口服劑型，成為首 個也是唯一一個口服GLP-1RA。

       2022年，司美格魯肽（含注射、口服劑型）全年銷售額高達(dá)109億美元，首次超過度拉糖肽（74.4億美元），成為首 個年銷售額突破百億美元的GLP-1RA。

       除了度拉糖肽，2022年，禮來還開發(fā)出了重磅產(chǎn)品--Tirzepatide，這是一款GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑，在III期SURPASS-2臨床試驗（頭對頭）中，研究結(jié)果顯示，在降糖和減重方面，Tirzepatide在3個劑量下的療效全部優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量下的司美格魯肽。

       同年7月，Tirzepatide的定價曝光：每月治療標(biāo)價（4支）約為974美元，低于司美格魯肽的每月1349美元。有分析師預(yù)測在2023年，Tirzepatide銷售額有望超過10億美元，到2030年底將達(dá)到175億美元，禮來有望再次超越諾和諾德，登頂GLP-1RA銷量榜首。

       GLP-1RA下一步開發(fā)方向：口服制劑和雙靶點激動劑

       口服制劑

       GLP-1RA目前研發(fā)方向主要集中在口服制劑和雙靶點激動劑兩方面。在口服制劑方面，全球進(jìn)度靠前的口服GLP-1藥物包括vTv公司的TTP273、輝瑞的Danuglipron(PF-06882961)、禮來的LY3502970，均處于II期臨床。

       其中，TTP273是vTv公司利用其小分子藥物研發(fā)平臺研發(fā)的非肽類、高選擇性GLP-1RA，為全球首 創(chuàng)。華東醫(yī)藥于2017年12月引進(jìn)了TTP273在16個國家和地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化獨家授權(quán)許可，其中中國授權(quán)專利有效期到2030年。

       輝瑞的Danuglipron是一款口服小分子GLP-1RA。在I期臨床試驗中，接受Danuglipron治療的2型糖尿病患者在服藥四周后，空腹血糖水平、HbA1c水平和體重都有顯著下降。

       禮來的LY3502970作為一款口服小分子GLP-1RA，其I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在治療2型糖尿病患者12周時，LY3502970具有與高劑量皮下注射GLP-1RA相似的活性，降低HbA1c 1.77%，減重近5公斤，且安全性和耐受性一致。

       國內(nèi)方面，目前已有7款口服小分子GLP-1RA在研，涉及的藥企包括銳格醫(yī)藥、誠益生物、碩迪生物、華東醫(yī)藥、信立泰等。

       雙靶點激動劑

       在GLP-1R雙靶點激動劑布局方面，目前主要集中于GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR雙激動劑的研發(fā)。

       在GLP-1R/GIPR激動劑研發(fā)方面，國內(nèi)企業(yè)也在積極布局，2021年，華東醫(yī)藥以400萬美元的首付款，從日本SCOHIA pharma公司引進(jìn)了GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑SCO-094。此外，豪森藥業(yè)、鴻運華寧、恒瑞醫(yī)藥等均有GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑的布局。

       全球處于臨床研究階段的GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑（公開資料）

       在GLP-1R/GCGR雙激動劑研發(fā)方面，研究表明，GLP-1R/GCGR雙激動劑具有多種作用方式，不僅可以通過激活GLP-1R，提高胰島素分泌并且降低食物攝入，還可以通過GCGR（即胰高血糖素受體）起到降低炎癥和脂肪生成等效果。目前，GLP-1R/GCGR雙激動劑已成為治療糖尿病、肥胖、NASH（非酒精性脂肪肝）等疾病的一個新方向。

       目前，阿斯利康、禮來、默沙東等均布局了GLP-1R/GCGR雙激動劑的研發(fā)，國內(nèi)信達(dá)生物、派格生物、信立泰等也有布局。

       全球處于臨床研究階段的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑（公開資料）

       GLP-1R當(dāng)下已成為全球熱門靶點，預(yù)計到2029年，全球GLP-1R市場規(guī)?？梢猿^300億美元。除糖尿病和肥胖之外，GLP-1RA的適應(yīng)癥已經(jīng)拓展至NASH、帕金森病等疾病領(lǐng)域。未來GLP-1RA的生命周期將會大大延長。而GLP-1RA身上還有哪些可能性，值得進(jìn)一步挖掘。

       主要參考資料：

       1、CDE官網(wǎng)；

       2、《從強效降糖藥到神奇減肥藥：GLP-1風(fēng)云再起》，青山醫(yī)藥筆記，2022-11-25；

       3、《GLP-1藥物百團(tuán)大戰(zhàn)：艾塞那肽出局》，醫(yī)藥投資部落，2023-03-05；

       4、Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment OfType 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential.Diabetes Metab Syndr Obes. 2019; 12: 1973-1985.Published online 2019 Sep30. doi: 10.2147/DMSO.S191438.