干擾素（interferon IFN）是一類重要的細(xì)胞因子，能直接參與上皮細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)，介導(dǎo)天然免疫應(yīng)答誘導(dǎo) IFN 刺激基因（interferon stimulated gene，ISG）的表達(dá)，從而使機(jī)體快速建立針對病毒侵染的天然免疫防線。根據(jù)干擾素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，結(jié)合受體和生物活性，人干擾素可分為3類，即Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型干擾素，其基因分別位于人9p21-22、12q24.1和19q13.13 染色體。在人類三種類型的干擾素中，Ⅰ型干擾素主要包括 IFN-α，IFN-β等20種亞型，Ⅱ型干擾素只有 IFN-γ，Ⅲ型干擾素包括 IL-29 ( IFN-λ1) 等 4 種亞型。大多數(shù)被病毒感染的細(xì)胞都可以產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，分泌的 IFN-α/β 可與鄰近未被感染的細(xì)胞上的共同受體結(jié)合并啟動(dòng)旁分泌信號級聯(lián)反應(yīng)。Ⅰ型和Ⅲ型干擾素被認(rèn)為是經(jīng)典的抗病毒干擾素，α 型干擾素是臨床治療抗病毒的主要亞型，主要分為α-1b、α-2b、α-2a 等亞型。近期研究表明，Ⅲ型干擾素與黏膜免疫有重要的關(guān)系，而IFN-γ 也具有良好的病毒抑制特性。

       干擾素抗病毒作用機(jī)制

       干擾素激活分子在病毒復(fù)制周期的許多階段表現(xiàn)出抗病毒活性，包括病毒進(jìn)入、轉(zhuǎn)錄、RNA 穩(wěn)定性、翻譯、成熟和釋放等階段。這種作用是在抗病毒基因表達(dá)的調(diào)節(jié)下進(jìn)行的。

       ①病毒的附著和進(jìn)入。HPSE 是一種編碼乙酰肝素酶的干擾素誘導(dǎo)基因（ISG），HPSE 的異位表達(dá)可廣泛抑制甲病毒、黃病毒、副粘病毒和諾如病毒。病毒進(jìn)入是多個(gè)ISG 靶向的階段，IFITM 蛋白質(zhì)是經(jīng)典的 ISG，可破壞多種包膜病毒的進(jìn)入，IFITM 蛋白將病毒顆粒運(yùn)輸?shù)浇到馊苊阁w中，可有效地阻止病毒的進(jìn)入。CH25H 是一種干擾素誘導(dǎo)酶，可將膽固醇轉(zhuǎn)化為25-羥基膽固醇(25-HC)，25-HC 膜擾動(dòng)功能抑制病毒進(jìn)入。最近發(fā)現(xiàn)的靶向病毒進(jìn)入的 ISG人類核受體輔激活因子 7 ( NCOA7) 可以結(jié)合液泡H + -ATP 酶，促進(jìn)囊泡酸化和內(nèi)吞物的降解，從而抑制通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞的多種病毒的感染。此外，在病毒基因表達(dá)開始之前的進(jìn)入后病毒過程也可以被 ISG 干擾，以及某些ISG 還能特異性地阻斷病毒通過核孔復(fù)合體。

       ②病毒基因組的擴(kuò)增。IFI16是一種 IFN 誘導(dǎo)的 DNA 傳感器，被證明可以干擾人類巨細(xì)胞病毒基因的轉(zhuǎn)錄。RBBP6 是一種泛素E3 連接酶，RBBP6可直接與埃博拉病毒 VP30 蛋白相互作用，從而阻止VP30與病毒NP 蛋白的相互作用并干擾病毒轉(zhuǎn)錄。干擾素能強(qiáng)烈誘導(dǎo)2-5A 寡合成酶/核糖核酸酶L系統(tǒng)，核糖核酸酶L被雙鏈 RNA 激活可降解所有單鏈 RNA，從而抑制病毒復(fù)制。

       ③病毒蛋白質(zhì)的翻譯。在病毒復(fù)制周期中，干擾素通過多種機(jī)制靶向病毒蛋白翻譯。干擾素通過PKR 基因啟動(dòng)子中的 ISRE 和 GAS 刺激蛋白激酶 R( protein kinase R，PKR) 的表達(dá)，進(jìn)而將翻譯起始因子 eIF2-α 的51位Ser 磷酸化。eIF2-α-GTP 是啟動(dòng)病毒翻譯所必需的。eIF-2B從每輪翻譯起始后回收 eIF2-α-GDP，進(jìn)行鳥嘌呤核苷酸交換，產(chǎn)生eIF2-α-GTP。然而，eIF-2B優(yōu)先與 eIF2-α 的磷酸化形式結(jié)合。因此，eIF-2B 的細(xì)胞儲(chǔ)備被隔離在非活性復(fù)合物 eIF2α-GDP-eIF-2B中，從而快速抑制病毒蛋白的翻譯。此外，PKR 還通過調(diào)節(jié) STAT1 的絲氨酸磷酸化和 IκB 的磷酸化，從而激活NF-κB 依賴性基因，在細(xì)胞增殖、腫瘤抑制和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。IFIT 家族(包括人類的 IFIT1、IFIT2、IFIT3和IFIT5) 利用多種機(jī)制靶向病毒蛋白的產(chǎn)生，如結(jié)合 eiF3C 或 eiF3E 以抑制翻譯起始。

       ④病毒顆粒的組裝和釋放。病毒復(fù)制周期的后期包括病毒粒子組裝、運(yùn)輸和從細(xì)胞中釋放。與病毒復(fù)制周期的早期階段相比，針對這些步驟的 ISG較少。Tetherin 是一種跨膜蛋白，可以將萌芽病毒粒子錨定到細(xì)胞表面并阻止它們釋放。CNP( 2-環(huán)核苷酸-3-磷酸二酯酶) 結(jié)合Gag 并抑制 HIV-1顆粒組裝。鳥苷酸結(jié)合蛋白 5( GBP5) 阻礙病毒包膜糖蛋白組裝病毒粒子。另外，Ⅰ型干擾素作為抗病毒細(xì)胞因子發(fā)揮作用。IFN-α 激活 NK 細(xì)胞，進(jìn)而破壞病毒和其他靶細(xì)胞，增加 B 細(xì)胞的增殖，B 細(xì)胞分泌抗病原體的抗體，通過上調(diào)表面細(xì)胞MHCⅠ類分子的表達(dá)，增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞的反應(yīng)。Ⅰ型干擾素還上調(diào) IL-12Rb，增加 MHC Ⅱ類分子的表達(dá)。IFNα-1b 可以增加單核細(xì)胞 MHCⅡ抗原的表達(dá)。炎癥性干擾素信號促進(jìn)和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的發(fā)育、成熟和刺激能力。這些效應(yīng)促進(jìn)抗病毒抗體的產(chǎn)生，限制病毒復(fù)制以限制系統(tǒng)性病毒持續(xù)性。

       干擾素在疾病治療中的應(yīng)用

       自從干擾素產(chǎn)品在我國上市以來，獲批的治療適應(yīng)癥已擴(kuò)大到幾十種疾病，主要包括治療病毒 性疾病和腫瘤。干擾素在治療皮膚科疾病方面也已得到廣泛應(yīng)用，包括帶狀皰疹、生殖器皰疹，尖銳濕疣、尋常疣、扁平疣和皮膚腫瘤等。此外，干擾素在抗炎癥反應(yīng)以及維持機(jī)體生理動(dòng)態(tài)平衡方面也發(fā)揮著重要作用。

       ①皮膚科疾病。2021年《中國尖銳濕疣臨床診療指南》強(qiáng)烈推薦皮損內(nèi)注射干擾素，證據(jù)等級為A ，2020 年歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)發(fā)布了《生殖器傳染性軟疣管理指南》，將干擾素作為免疫抑制劑，2019 年《帶狀皰疹臨床路徑》中推薦干擾素作為免疫增強(qiáng)劑，2018 年德國頒布的《HPV 感染及其相關(guān)病變的診療指南》中將 IFN-α(局部用或病灶內(nèi)用藥)作為首選治療方案之一。2014 年發(fā)布的《英國肛門-生殖器皰疹指南》提及有證據(jù)顯示三氟胸苷單獨(dú)或聯(lián)合 IFN-α 可以治療耐受性生殖器皰疹。并且，根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)來看，IFN-α 也在實(shí)際臨床應(yīng)用中顯示出了很好的效果。

       ②抗病毒 藥物和免疫調(diào)節(jié)。作為廣譜抗病毒 藥物和免疫調(diào)節(jié)劑，干擾素在臨床上早已廣泛用于治療各種兒童病毒 性疾病，《重組人干擾素α1b 在兒科應(yīng)用的專家共識》，《手足口病診療指南》和《α干擾素在兒科臨床合理應(yīng)用專家共識》等眾多指南共識明確闡明干擾素可用于小兒病毒 性肺炎、手足口病、皰疹性咽峽炎和毛細(xì)支氣管炎等。

       ③肝病治療。α-干擾素是治療慢性活動(dòng)性乙型肝炎的首選藥物，2019 年《中國慢性乙型肝炎防治指南》推薦 PEG-IFN-α 和 IFN-α用于治療慢性乙型肝炎。干擾素也是治療丙型肝炎的有效藥物之一，可抑制急性丙型肝炎轉(zhuǎn)化為慢性丙型肝炎。

       ④治療SARS-CoV-2。干擾素吸入給藥能夠以更小的劑量實(shí)現(xiàn)高氣道暴露，快速達(dá)到肺部起效濃度，減少全身副作用。我國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的多版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中均提出可用 IFN-α 霧化吸入進(jìn)行抗病毒治療，在新冠肺炎診療方案試行第八版中闡明抗病毒治療可單獨(dú)用 IFN-α，成人每次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水 2mL，2次/d，霧化吸入，療程不超過 10 d。此外，IFN-α 還可與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用。

       此外，干擾素能夠通過抗細(xì)胞增殖，免疫調(diào)節(jié)和抑制腫瘤血管形成等方式對腫瘤生長起到抑制作用，臨床主要用來治療白血病、淋巴瘤、Kaposi肉瘤，黑色素瘤、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤等。干擾素也可用于治療多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病。

       干擾素是我國第一個(gè)投放市場的基因工程藥物，自1986年美國FDA及1989 年我國SFDA 批準(zhǔn)投放市場以來，干擾素的治療適應(yīng)癥逐年擴(kuò)大，目前國際上批準(zhǔn)的治療適應(yīng)證已有數(shù)十種，取得了重要的社會(huì)效益和良好的經(jīng)濟(jì)效益。作為機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和抗病毒物質(zhì)，干擾素一直受到人們的關(guān)注，干擾素的基礎(chǔ)和臨床研究已取得了較大進(jìn)展。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站公示，我國目前批準(zhǔn)干擾素相關(guān)產(chǎn)品有92個(gè)，型別包括 α-1b、α-2a、α-2b和 γ，以及長效干擾素 PEG-IFN-α2b。劑型包括注射液、滴眼液、陰道泡騰片、乳膏、軟膏、凝膠、噴霧劑和栓劑。PEG-IFN-α2a、PEG-IFN-α2b、IFNα-1b、IFNα-2a 和 IFNα-2b 等已進(jìn)入了 2020 版國家醫(yī)保目錄，這一舉措顯著降低了老百姓的看病成本， 切實(shí)保障了人民健康。

       參考資料

       [1]鄭麗舒,段招軍,羅迪賢,陳宏翔,鄧啟文,侯云德.干擾素的發(fā)展歷史、現(xiàn)狀與展望[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2021,38(06):479-484+1.

       [2]龐立麗,段招軍,羅迪賢,陳宏翔,鄧啟文,侯云德.干擾素作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2021,38(06):485-491+2.

       [3]金麗,蘇強(qiáng),周建華,馬忠仁.Ⅰ型和Ⅲ型干擾素抗病毒作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國生物制品學(xué)雜志,2021,34(04):481-486.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。