RAS基因突變是人類癌癥中最常見的激活突變，在約27%的人類腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有不同程度的RAS基因功能性突變。RAS基因家族與人類腫瘤相關(guān)的基因有三種--HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS蛋白是RAS蛋白家族中的重要成員，KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的86%，KRAS信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)及存活有著重要作用。全球約有40%-50%的結(jié)直腸癌患者，30%的非小細(xì)胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突變陽(yáng)性。

       在人體內(nèi)，KRAS在多種細(xì)胞信號(hào)和功能中扮演著"分子開關(guān)"的角色，核苷酸的水解和交換決定了胞內(nèi)KRAS的激活水平。與鳥苷二磷酸（GDP）結(jié)合時(shí)，KRAS處于"關(guān)閉"狀態(tài)；與鳥苷三磷酸（GTP）結(jié)合時(shí)，KRAS處于"開啟"狀態(tài)。在此活性狀態(tài)下，KRAS激活下游效應(yīng)通路以促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活，包括MAPK和PI3K通路。在GTPase激活下，GTP水解為GDP，KRAS重回"關(guān)閉"狀態(tài)。

       而在腫瘤細(xì)胞中，由于內(nèi)在的GTP酶活性喪失，GTP無(wú)法水解為GDP，因此KRAS始終處于"開啟"狀態(tài)，持續(xù)激活下游通路，導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖、抗凋亡等。

       坎坷數(shù)十年，目前僅兩款藥物獲批上市

       過去30年，針對(duì)KRAS突變腫瘤藥物研發(fā)的探索一直在進(jìn)行中。但是由于KRAS突變基因難以與小分子結(jié)合，使得直接靶向KRAS的藥物研發(fā)困難重重，KRAS也一直被視作"難以成藥"靶點(diǎn)。其不可成藥性主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是其蛋白分子較小，表面相對(duì)平滑近乎球形，難以找到小分子藥物的結(jié)合點(diǎn)；二是KRAS對(duì)GTP親和力極強(qiáng)，藥物很難與GTP競(jìng)爭(zhēng)，難以結(jié)合KRAS蛋白并抑制其活性。

       2013年發(fā)表在Nature上的一篇論文成為破局關(guān)鍵，其首次報(bào)道了靶向KRAS-G12C突變的可能性。2021年5月，安進(jìn)公司的KRAS G12C抑制劑Sotorasib（商品名：Lumakras）獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。Sotorasib成為全球首 款獲批上市的KRAS靶向藥，打破了KRAS"不可成藥"的魔咒。

       2022年12月，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)Mirati公司的KRAS G12C抑制劑Adagrasib（商品名：Krazati）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準(zhǔn)的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。國(guó)內(nèi)再鼎醫(yī)藥獲得了Adagrasib在大中華區(qū)的研究、開發(fā)、生產(chǎn)及獨(dú)家商業(yè)權(quán)利。

       根據(jù)Fierce Pharma預(yù)測(cè)，2025年sotorasib市場(chǎng)銷售額為13億美元，而adagrasib在2026年銷售額可達(dá)17億美元。巨大的市場(chǎng)前景也吸引了國(guó)內(nèi)外一眾藥企布局，在今年的AACR大會(huì)上，禮來(lái)、羅氏等公布了其新一代KRAS抑制劑的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       禮來(lái)LY3537982

       LY3537982是禮來(lái)公司的新一代KRAS G12C抑制劑，在臨床前試驗(yàn)中顯示出了更高的活性，可實(shí)現(xiàn)大于90%的靶點(diǎn)占據(jù)。臨床前研究還發(fā)現(xiàn)，某些靶向療法與LY3537982聯(lián)用可能產(chǎn)生更好的抗癌效果，其中包括特異性AurA抑制劑LY3295668和EGFR抑制劑cetuximab。

       在今年的AACR年會(huì)上，禮來(lái)公布了LY3537982的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，LY3537982只要每天兩次50mg的低劑量就可以產(chǎn)生療效，顯著低于已獲批KRAS抑制劑。安全性方面，在LY3537982單藥治療組中，僅4.8%患者發(fā)生3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件。

       羅氏Divarasib

       羅氏也在AACR年會(huì)上報(bào)告了其新一代KRAS G12C抑制劑divarasib（GDC-6036）的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在聯(lián)合西妥昔單抗在結(jié)直腸癌患者中表現(xiàn)出良好的臨床活性，安全性特征與既往報(bào)告的西妥昔單抗單藥治療以及divarasib單藥治療的數(shù)據(jù)一致，患者的總緩解率為62%（n=29），在5例既往接受過KRAS G12C抑制劑治療的患者中，3例對(duì)divarasib治療有緩解。

       Divarasib在體外試驗(yàn)顯示出的效能和選擇性分別是目前已批準(zhǔn)的sotorasib和adagrasib的5-20倍和10-50倍，其藥代動(dòng)力學(xué)特征與西妥昔單抗400mg給藥時(shí)相當(dāng)，且研究中未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用問題。

       益方生物D-1553

       D-1553由益方生物研發(fā)，是國(guó)內(nèi)首 個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRAS G12C抑制劑，已于去年6月被CDE納入突破性治療藥物。D-1553通過共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制KRAS G12C，使之處于無(wú)活性的GDP結(jié)合狀態(tài)。

       在I/II期臨床試驗(yàn)中，研究共納入79例NSCLC患者，接受不同劑量的D-1553治療。結(jié)果顯示，在74例可評(píng)估患者中，30例為部分緩解，38例達(dá)到疾病穩(wěn)定，客觀緩解率為40.5%（95% Cl: 29.3-52.6），疾病控制率為91.9%（95% Cl: 83.2-97.0）。在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，在6例基線穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者中，客觀緩解率為17%，疾病控制率為100%。

       安全性方面，94.9%的患者報(bào)告了治療相關(guān)不良事件，38%的患者報(bào)告了3或4級(jí)不良事件。

       信達(dá)生物IBI351

       IBI351是一款特異性共價(jià)不可逆的KRAS G12C抑制劑，其通過共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平，進(jìn)而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯。

       在今年的AACR會(huì)議上，信達(dá)生物公布了IBI351單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的 I期臨床結(jié)果。在67例NSCLC可評(píng)估人群中，客觀緩解率為61.2%，疾病控制率為92.5%，大部分緩解患者仍在治療中。另外600mg BID劑量組呈現(xiàn)出了更優(yōu)的療效，在30例可評(píng)估受試者中，ORR為66.7%，DCR為96.7%，6個(gè)月和9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為58.9%（95% CI, 39.0-74.3）和47.3%（95% CI, 26.1-65.8）。

       目前國(guó)內(nèi)藥企對(duì)KRAS G12C抑制劑的研發(fā)較為積極，除益方和信達(dá)外，再鼎醫(yī)藥、加科思、濟(jì)民可信等均走在開發(fā)前列。

       KRAS基因從1982年發(fā)現(xiàn)至今已有40余年時(shí)間，隨著技術(shù)進(jìn)步和分子生物學(xué)的發(fā)展，KRAS基因"不可成藥"的魔咒已被打破。未來(lái)國(guó)內(nèi)藥企誰(shuí)將拿下國(guó)內(nèi)首 款KRAS抑制劑的殊榮，我們拭目以待。

       主要參考資料：

       1、 Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551. doi:10.1038/nature12796；

       2、 《KRAS發(fā)現(xiàn)40周年，靶向所有KRAS突變有哪些策略？》，藥明康德，2022-05-05；

       3、 Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer [published online ahead of print, 2022 Dec 21]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2208470. doi:10.1056/NEJMoa2208470.

       4、 Nurix Therapeutics Presents Data at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting Highlighting Activity of its BTK Targeted Protein Degraders, NX-2127 and NX-5948, against a Broad Range of BTKi Resistance Mutations. Retrieved April 19, 2023, from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-data-american-association-cancer.