2023年5月3日，禮來宣布其Aβ抗體Donanemab治療阿爾茨海默癥（AD）III期臨床TRAILBLAZWE-ALZ2的最新數(shù)據(jù)，研究達(dá)到認(rèn)知功能下降（iADRS）主要終點(diǎn)，相比于安慰劑，將iADRS延緩了35%。
該消息公布后，禮來股價(jià)大漲6%，總市值達(dá)到4093億美元，超越諾和諾德（3780.7億美元）成為純藥企市值第一名。
Donanemab是一款在研的靶向被稱為N3pG修飾的Aβ蛋白的抗體藥物，其研發(fā)基于尚未被徹底驗(yàn)證的"Aβ假說"，即：通過清除患者大腦中的特定蛋白，就能延緩AD患者的疾病進(jìn)展。
TRAILBLAZER-ALZ2是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲III期臨床研究，共納入1182例具有中等水平tau蛋白和阿爾茨海默病臨床癥狀的患者，其主要終點(diǎn)為治療76周后患者的iADRS評(píng)分變化（即評(píng)估患者的認(rèn)知能力和生活自理能力），該評(píng)分結(jié)合了兩種廣泛使用的阿爾茨海默病測量方法來檢測疾病進(jìn)展和治療效果。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括基線至18個(gè)月的臨床癡呆評(píng)定量表（CDR-SB，評(píng)估患者的認(rèn)知能力）評(píng)分、AD協(xié)作研究日常生活能力量表（ADCS iADL）評(píng)分等。
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受donanemab治療組患者的iADRS評(píng)分下降速度減緩了35%（p<0.0001）；18個(gè)月時(shí)，donanemab組CDR-SB評(píng)分較安慰劑組下降速度減緩了36%（p<0.0001）；ADCS iADL評(píng)分顯示，18個(gè)月時(shí)，donanemab組疾病進(jìn)展速度延緩了40%（p<0.0001）。Donanemab將患者疾病進(jìn)展到下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%（HR=0.61; p<0.001）。
安全性方面，donanemab組有24%受試者出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-水腫（ARIA-E），安慰劑組則為6.1%；donanemab組有31.4%患者出現(xiàn)腦微出血和淺表鐵質(zhì)沉積（ARIA-H），安慰劑組為13.6%。另外，在這項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，有3例患者出現(xiàn)了ARIA相關(guān)死亡。
AD由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其藥物研發(fā)一直是"黑洞"般的存在。2021年，渤健推出了一款單抗Aducanumab，但藥物上市后，引發(fā)巨大爭議，加上醫(yī)生拒絕開處方，導(dǎo)致Aducanumab銷售額大幅低于預(yù)期。
不過渤健并未氣餒，今年1月，又和衛(wèi)材聯(lián)合推出了一款抗AD新藥Lecanemab，獲FDA加速批準(zhǔn)上市。根據(jù)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在接受治療18個(gè)月后，lecanemab組的CDR-SB評(píng)分比安穩(wěn)劑組低了27%。
單從數(shù)字上看，Donanemab有超越Lecanemab的潛力。在非頭對(duì)頭的臨床中，Donanemab療效似乎更占優(yōu)勢。不過由于入組患者等并不完全一樣，因此Donanemab需要更多臨床試驗(yàn)證明自己。
替爾泊肽（Tirzepatide）后來居上，盡顯"黑馬"之姿
禮來目前的業(yè)務(wù)主要包括糖尿病、腫瘤、免疫、神經(jīng)四大疾病領(lǐng)域。其中糖尿病業(yè)務(wù)為主要支柱管線，其產(chǎn)品包括度拉糖肽、替爾泊肽（Tirzepatide）、人胰島素等。
度拉糖肽是一款GLP-1R激動(dòng)劑，于2014年上市，2022年其銷售額為74.4億美元，是禮來糖尿病領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品。
替爾泊肽則是一款GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，于2022年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于2型糖尿病的治療。據(jù)禮來2023Q1財(cái)報(bào)顯示，替爾泊肽一季度銷售額為5.68億美元，超去年3個(gè)季度銷售收入總和（4.83億美元），盡顯重磅炸 彈之勢。
目前替爾泊肽的獲批適應(yīng)癥僅有2型糖尿病，其在肥胖癥及其他代謝領(lǐng)域疾病的研究也在進(jìn)行中，并呈現(xiàn)了一定優(yōu)勢。
去年5月，F(xiàn)DA授予替爾泊肽治療肥胖適應(yīng)癥的快速通道資格，以加速該適應(yīng)癥的審批。在替爾泊肽治療肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的SURMOUNT-1和SURMOUNT-2兩項(xiàng)研究中，均展現(xiàn)了優(yōu)異的減重效果。SURMOUNT-1試驗(yàn)結(jié)果顯示，每周接受最大劑量（15mg）替爾泊肽的受試者，在72周后體重平均減輕了22.5％（約24kg），替爾泊肽也成為首 個(gè)在III期臨床試驗(yàn)中將體重平均減輕超過20%的在研藥物。
在2023Q1財(cái)報(bào)發(fā)布當(dāng)日，禮來公布了SURMOUNT-2研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，較高劑量的替爾泊肽可幫助患者在72周內(nèi)減輕15.7%的體重，即15.6kg，而較低劑量的替爾泊肽可使患者體重減輕13.4%，即13.5kg。
摩根士丹利團(tuán)隊(duì)預(yù)計(jì)，如果禮來替爾泊肽的肥胖適應(yīng)癥可順利獲批，2030年其銷售額將達(dá)54億美元；瑞銀的分析師們給替爾泊肽銷售峰值的預(yù)期是250億美元。
然而替爾泊肽的戰(zhàn)場遠(yuǎn)不止于降糖、肥胖，其在心力衰竭、睡眠呼吸暫停等適應(yīng)癥上均有戰(zhàn)略布局。其中在心血管方面的布局是正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床探究，計(jì)劃納入700例受試者，目的是評(píng)估替爾泊肽在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭和肥胖患者的安全性和有效性。多項(xiàng)積極臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明替爾泊肽的未來，有著不小的想象空間，具有重磅炸 彈潛力。
目前，禮來的管線中仍有不少在研的潛力選手，作為一家純藥物研發(fā)的跨國藥企，其理性、務(wù)實(shí)的作風(fēng)，值得我們學(xué)習(xí)。
參考來源：
1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/lillys-hotly-anticipated-alzheimers-data-sets-new-benchmark-slowing-cognitive-decline.
2. https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-tirzepatide-delivered-up-to-22-5-weight-loss-in-adults-with-obesity-or-overweight-in-surmount-1--301534871.html.
3. 招財(cái)小黃鴨：《減肥神藥大PK，禮來一季報(bào)披露：替爾泊肽放量速度，遠(yuǎn)超司美格魯肽》.
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