日前，渤健與lonis聯(lián)合開發(fā)的反義寡核苷酸（ASO）療法Qalsody（tofersen）獲FDA加速批準上市，用于治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側索硬化（SOD1-ALS），成為首 款針對遺傳性ALS的基因靶向療法，也是首 款基于生物標志物加速批準的ALS療法。
所謂ASO，即是經(jīng)過化學修飾的RNA短鏈，其堿基序列與特定的靶標RNA序列互補，進入細胞后按照堿基互補配對原則與靶標序列結合形成雙鏈結構，從而阻礙靶標RNA的翻譯過程，最終阻止致病蛋白的產(chǎn)生。
Tofersen作為一種反義寡核苷酸藥物，可以與編碼SOD1的mRNA結合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，進而減少突變的SOD1蛋白生成。通過減少有毒SOD1蛋白質(zhì)的數(shù)量，Tofersen可以保護運動神經(jīng)元完整性。
本次獲批上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗、I/II期多劑量爬坡臨床試驗、III期臨床試驗VALOR以及開放標簽擴展 (OLE)的研究結果。
在之前披露的III期VALOR臨床試驗中，與安慰劑相比，Tofersen雖然在主要終點ALSFRS-R評分上并未產(chǎn)生顯著性差別，但是Tofersen在28周內(nèi)降低了腦脊液中的SOD1濃度和血漿中的NfL濃度。NfL是一種神經(jīng)絲輕鏈蛋白，當神經(jīng)細胞受損時，這種神經(jīng)絲輕鏈蛋白在大腦和脊柱周圍的血液和液體中的含量會升高。
因此，渤健利用NfL替代終點來尋求FDA加速批準。今年3月份，F(xiàn)DA組織召開了咨詢委員會會議，討論受試者血漿 NfL濃度的降低，是否能夠合理預測SOD1-ALS患者在使用Tofersen后的臨床獲益。最終，專家組以9:0的投票結果，支持基于NfL生物標志物變化，加速批準Tofersen治療SOD1-ALS患者。
高致死率疾病，獲批藥物僅四款
ALS（肌萎縮側索硬化），又稱漸凍癥，是一種進行性且致命的神經(jīng)退行性疾病，是最常見的五種運動神經(jīng)元疾病之一。ALS由于大腦和脊髓中與運動相關的神經(jīng)元退化、死亡，使大腦無法控制肌肉運動，從而導致肌肉逐漸萎縮，最終導致ALS患者失去獨立性，逐漸失去活動、說話、進食和呼吸的能力，直至死亡。由于整個疾病發(fā)展過程中，整個人像被"凍住"一樣慢慢喪失行動能力，因此得名"漸凍癥"。一般來說，ALS患者的平均預期壽命為3至5年。
許多基因被認為與ALS有關，其中SOD1-ALS患者約占2%，美國患者數(shù)量約為330人。截至目前，F(xiàn)DA已批準4款治療ALS的藥物，除了tofersen，另外3款分別是上世紀90年代、2017年以及2022年批準的利魯唑、依達拉奉和Relyvrio，其中利魯唑和依達拉奉的效果比較差，對患者生存和癥狀管理的影響不大。
Relyvrio是一款苯丁酸鈉和牛磺酸二醇兩種藥物的復方制劑，通過靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體相關神經(jīng)元變性途徑，以減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。在II期臨床試驗中，根據(jù)ALS功能評定量表評估，在6個月隨機化階段結束時，Relyvrio治療組患者運動功能下降顯著減緩。另外早期使用Relyvrio可降低死亡、氣管切開術或永 久輔助通氣在ALS患者中的發(fā)生率。
由于ALS發(fā)病機制復雜，其藥物研發(fā)一直困難重重，折戟藥物不在少數(shù)。今年3月份，細胞動力學公司Cytokinetics宣布，由于其ALS候選藥物Reldesemtiv未能通過第二次計劃中的中期分析，因此將停止ALS的III期COURAGE-ALS研究。
Reldesemtiv是新一代快速骨骼肌肌鈣蛋白激活劑（FSTA），可減緩鈣離子從快速骨骼肌纖維內(nèi)的調(diào)節(jié)肌鈣蛋白復合物中釋放的速率，從而提高肌鈣蛋白對鈣離子的敏感度，達到促進骨骼肌收縮的目的。
COURAGE-ALS是一項多中心、隨機雙盲III期臨床試驗，研究共入組555例ALS患者，按2:1隨機分組，分別口服reldesemtiv或安慰劑。主要終點為依據(jù)ALSFRS-R量表評分，統(tǒng)計從基線到24周治療后的評分變化。
值得期待的藥物
APB-102
今年1月份，uniQure和Apic Bio共同宣布，雙方就APB-102的全球開發(fā)達成許可協(xié)議。uniQure獲得了APB-102的開發(fā)和商業(yè)化的全球權利。APB-102是一種新型的、一次性鞘內(nèi)給藥基因療法，用于治療SOD1-ALS。APB-102由重組AAVrh10載體組成，該載體表達微核糖核酸（miRNA），旨在敲低SOD1的表達，進而減緩或潛在逆轉(zhuǎn)SOD1突變患者ALS的進展。目前，F(xiàn)DA已授予APB-102孤兒藥和快速通道指定。
WVE-004
一家名為WAVELife Sciences的臨床階段的基因藥物公司開發(fā)了一款針對C9orf72基因突變導致的ALS的ASO藥物WVE-004。這是一種立體純反義寡核苷酸，旨在選擇性靶向含有與C9orf72基因相關的六核苷酸重復擴增(G4C2)的轉(zhuǎn)錄變體，從而保留C9orf72蛋白。
ABSK021
ABSK021是一款口服、高選擇性集落刺激因子-1受體（CSF-1R）拮抗劑，目前正在開展Ib期臨床研究。臨床前研究表明，抑制CSF-1R可延緩多種ALS動物模型中的疾病進展。初步臨床數(shù)據(jù)已展現(xiàn)出ABSK021良好的耐受性、藥代動力學特性及對靶點的有效抑制。
RAG-17
RAG-17是一款以SOD1為靶基因的雙鏈小干擾RNA (siRNA)，通過降低SOD1蛋白表達來治療SOD1突變所致的ALS患者。多項在小鼠和大鼠ALS模型中完成的藥效研究表明，RAG-17的治療能夠極其顯著地延緩疾病發(fā)病時間、延長動物的生存時間和改善其運動功能。
隨著對ALS遺傳驅(qū)動因素、異常應激反應和免疫機制等病理因素認識的逐漸深入，ALS療法管線正在迎來多款藥物，期待更多創(chuàng)新療法研發(fā)順利，為ALS的治療帶來更多可能性。
主要參考資料：
1、 Ionis announced FDA advisory committee voted unanimously for a potential accelerated approval of tofersen for SOD1-ALS. Retrieved April 25, 2023, from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-accounces-fda-advisory-committee-voted-unanimously；
2、 https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/；
3、 Biogen 'could migrate' from neuroscience to immunology, with $10B 'dry powder'（fiercebiotech）.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
