從2023ASCO大會看國內(nèi)雙靶點CAR-T研究進展

熱門推薦：雙靶點 , ASCO , CAR-T療法 ,

作者：小餅來源：小餅

2023-06-13

研究者們開始探索雙靶點CAR-T，即針對兩種靶點特異性殺傷腫瘤細胞的CAR-T療法。在今年的ASCO會議上，亙喜生物以口頭報告的形式在年會上公布了其CAR-T療法GC012F治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）多中心臨床研究的長期隨訪數(shù)據(jù)。

CAR-T細胞療法已在復發(fā)性血液系統(tǒng)腫瘤的治療中取得了顯著的成功。不過，在使用CAR-T治療的患者中，至少有50%的患者仍會出現(xiàn)復發(fā)或進展，主要原因在于CAR-T細胞的有限持久性、功能抑制和抗原逃逸。

有研究發(fā)現(xiàn)，在使用CD19 CAR-T治療的急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）患者中，30%-95%的復發(fā)與細胞表面CD19缺失引起的疾病相關。

因此，研究者們開始探索雙靶點CAR-T，即針對兩種靶點特異性殺傷腫瘤細胞的CAR-T療法。

在今年的ASCO會議上，亙喜生物以口頭報告的形式在年會上公布了其CAR-T療法GC012F治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）多中心臨床研究的長期隨訪數(shù)據(jù)。

GC012F是一款基于亙喜生物專有的FasTCAR技術平臺開發(fā)的B細胞成熟抗原（BCMA）/CD19雙靶點自體CAR-T細胞療法，有望變革性地為癌癥和自身免疫疾病治療帶來快速、深入且持久的效果，并具備差異化的安全性優(yōu)勢。

在這項單臂、開放標簽、多中心的臨床試驗中，共入組29例R/R MM患者，中位隨訪時間為30.7個月，結果顯示，患者的客觀緩解率（ORR）為93.1%，其中89.6%的患者達到非常好的部分緩解（VGPR）及以上的療效；82.8%的患者達到嚴格意義上的完全緩解（sCR）。

另在90%患者都屬于高危的前提下， GC012F依然展現(xiàn)出了持久應答的療效：中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為37.0個月；中位無進展生存期（mPFS）為38.0個月；34%的患者維持微小殘留病灶（MRD）-sCR狀態(tài)超過12個月，預計這類患者在36個月時的PFS率可達100%。

安全性方面，GC012F在長期隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。目前，GC012F正在開展多項研究，包括B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。

目前，CD19是CAR-T開發(fā)中最為成熟的一個靶點，因此，基于CD19開發(fā)雙靶點CAR-T細胞療法是最為常見的開發(fā)路線。其中，最常見的靶點組合為CD19/CD22。

CD22在大多數(shù)B細胞惡性腫瘤細胞表面均有表達。對于CD19/CD22雙靶點CAR-T細胞療法來說，在CD19丟失的情況下，CD19/CD22 CAR-T還可以通過結合CD22來控制腫瘤的進展和復發(fā)。目前，國內(nèi)布局CD19/CD22雙靶點CAR-T的企業(yè)有優(yōu)卡迪、馴鹿醫(yī)療、合源生物、北恒生物等。

優(yōu)卡迪

近日，優(yōu)卡迪公布了串聯(lián)其CD19/CD22 CAR-T細胞療法治療B-ALL的I/II期臨床研究結果。研究共納入219例患者，其中147例接受單純CD19 CAR-T細胞治療，51例接受串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T細胞治療，21例接受序貫CD19/CD22 CAR-T細胞治療。

結果顯示，單純CD19 CAR-T組、串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T組和序貫CD19/CD22 CAR-T組的CR分別為83.0%、98.0%和95.2%。串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T組臨床療效明顯優(yōu)于單純CD19 CAR-T組，且與序貫CD19/CD22 CAR-T組療效相似。高危因素患者CD19/CD22串聯(lián)組的CR高于單純CD19組（100.0% vs. 82.4%）。

單純CD19 CAR-T組、串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T組和序貫CD19/CD22 CAR-T組的2年OS值分別為59.2%、76.3%和77.6%。在未接受同種異體HSCT移植（allo-HSCT）患者中，串聯(lián)CD19/CD22 CAR-T組的中位OS顯著優(yōu)于單純CD19 CAR-T組（未達到 vs 23.5個月）。

馴鹿醫(yī)療

CT120是由馴鹿醫(yī)療研發(fā)的全人源CD19/CD22雙靶點CAR-T產(chǎn)品。通過采用雙靶點設計，能夠減少現(xiàn)有 CAR-T療法中因靶抗原丟失導致的腫瘤細胞逃逸問題，有望為患者帶來更好的生存獲益。通過采用全人源抗體序列，可以提高CAR-T的體內(nèi)存續(xù)能力。

目前， CT120 已經(jīng)在國內(nèi)獲批兩項臨床試驗，分別用于 CD19/CD22陽性的復發(fā)/難治性B-NHL和復發(fā)/難治性B-ALL。在一項研究者發(fā)起的臨床研究中，4例B-ALL患者在接受CT120治療后，全部達到CR，未發(fā)生任何3級或3級以上的細胞因子釋放綜合征（CRS）不良反應。

合源生物

HY004是合源生物研發(fā)的一款靶向CD19/CD22抗原的CAR-T，在體外利用慢病毒載體對患者自身T細胞進行基因修飾后而制備的細胞制劑，可以直接識別靶細胞表面的CD19和CD22分子，靶向殺傷效果更強，并通過減少腫瘤細胞的抗原逃逸而減少疾病復發(fā)和保持療效持久。

在2022ASH年會上，合源生物公布了HY004在B細胞惡性腫瘤患者中的療效數(shù)據(jù)。結果顯示，6例R/R B-ALL患者接受了CAR-T細胞回輸，ORR高達100%，6例患者均獲得了MRD陰性的緩解，且3個月內(nèi)未觀察到嚴重CRS（≥3級）和任何級別的免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性（ICANS）。

目前，HY004正在開展治療成人R/R B-ALL和R/R NHL患者的治療試驗。

CAR-T細胞療法已成為全球最熱門的免疫療法之一。盡管這些以單一抗原為靶點的CAR-T細胞療法可以提供高應答率，但是接受這些CAR-T治療的大部分患者也面臨著腫瘤免疫逃逸的問題?？乖瓉G失或下調(diào)是單靶點CAR-T治療后失敗的主要機制。雙靶點CAR-T則代表了一種可克服抗原調(diào)節(jié)并降低后續(xù)疾病復發(fā)風險的新策略。不過在雙靶點CAR-T細胞治療中，如何實現(xiàn)1+1>2，仍然需要對CAR靶點的選擇以及CAR結構進行進一步的優(yōu)化。

主要參考資料：

1、 Current Status and Perspectives of Dual-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Treatment of Hematological Malignancies. Cancers (Basel).2022 Jul; 14(13): 3230.

2、 Sining Liu et al. (2023). Which one is better for refractory/relapsed acute B-cell lymphoblastic leukemia: Single-target (CD19) or dual-target (tandem or sequential CD19/CD22) CAR T-cell therapy? blood cancer journal.doi:https://doi.org/10.1038/s41408-023-00819-5.

3、 Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124-2132 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5 .