藥企觀察 | ADC領(lǐng)域先驅(qū)：ImmunoGen

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作者：小餅來源：小餅

2023-06-19

ImmunoGen成立四十余年來，一直致力于ADC藥物的研發(fā)。當(dāng)前在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，條條賽道慢慢變得擁擠，而最終只有像ImmunoGen一樣，擁有自己的核心技術(shù)，才能避免同質(zhì)化競爭，開發(fā)出切實滿足患者臨床需求的產(chǎn)品。

繼化療、靶向和免疫時代后，以細(xì)胞毒性藥物和靶向單抗偶聯(lián)成藥的ADC藥物打開了腫瘤的第四階梯藥物治療時代。ADC的設(shè)計理念由來已久，早在1906年，化療之父、諾貝爾獎得主Paul Ehrlich教授首次提出"魔法子彈"的概念，即將細(xì)胞毒性藥物安裝在特異性單克隆抗體上，實現(xiàn)定向殺傷腫瘤細(xì)胞。

具體來說，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）由單克隆抗體 (mAb) 、linker、payload組成，自2000年，第一款A(yù)DC藥物Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)以來，目前全球共有15款A(yù)DC藥物獲批用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤。

全球已獲批上市ADC

全球已獲批上市ADC（公開資料、企業(yè)財報）

2022年，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了1款A(yù)DC藥物，即Elahere（Mirvetuximab Soravtansine-gynx），由ImmunoGen公司研發(fā)，而ImmunoGen正是我們今天的主角。

深耕ADC賽道，向多家跨國藥企做技術(shù)輸出

ImmunoGen成立于1981年，屬于國際上最早研發(fā)ADC藥物的企業(yè)之一。1989年ImmunoGen在納斯達(dá)克上市。ImmunoGen曾與Seagen、羅氏的Genentech一同并稱為ADC領(lǐng)域的"三巨頭"。ImmunoGen專有的喜樹堿ADC藥物開發(fā)平臺旨在優(yōu)化現(xiàn)有的喜樹堿技術(shù)，以提供更寬的治療窗，提高ADC藥物的安全性和有效性。除此之外，它還構(gòu)建了靶點(diǎn)篩選、抗體開發(fā)、毒素庫、連接子庫四位一體的ADC工具庫。

2013年，ImmunoGen和羅氏共同研發(fā)的HER2 ADC藥物Kadcyla獲FDA批準(zhǔn)，用于HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。2020年，Kadcyla獲NMPA批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)第一款上市的ADC，也是目前商業(yè)化最成功的ADC之一

除Kadcyla外，ImmunoGen還開發(fā)了Elahere，這是全球首款靶向葉酸受體α（FRα）的ADC藥物，由FRα結(jié)合抗體、可裂解的連接子和美登木素生物堿DM4組成。Elahere將與FRα結(jié)合的人源化單克隆抗體，與能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性的DM4分子通過二硫鍵連接起來。當(dāng)ADC與FRα結(jié)合之后，F(xiàn)Rα能夠?qū)DC轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)部，ADC攜帶的細(xì)胞毒性分子從而抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。Elahere于2022年11月獲得FDA批準(zhǔn)加速上市。

今年5月3日，ImmunoGen宣布Elahere的III期驗證臨床MIRASOL試驗獲得成功，成為首個延長鉑耐藥卵巢癌患者總生存期（OS）的新藥。研究結(jié)果表明，Elahere治療組相比于化療組，OS從12.75個月延長到16.46個月，死亡風(fēng)險降低33%。無進(jìn)展生存期（PFS）從3.98個月延長到5.62個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低35%。客觀緩解率（ORR）從15.9%提高到42.3%，且安全性優(yōu)于化療。

Elahere的成功打開了ADC治療卵巢癌的想象空間，ImmunoGen股價受此影響，當(dāng)天大漲136%。

基于強(qiáng)大的ADC技術(shù)平臺，技術(shù)授權(quán)許可是ImmunoGen的主要收入來源。目前，ImmunoGen與安進(jìn)、拜耳、羅氏、禮來等公司均有技術(shù)授權(quán)合作。

交易時間	受讓方	交易藥品	交易類型
2004.10	Biogen		合作/許可
2004.12	Janssen Biotech	IMGN388	許可
2005.07	Genentech	—	許可
2005.12	Genentech	—	許可
2006.07	Biotest	Indatuximab ravtansine	許可
2006.10	Sanofi	—	許可
2006.12	Sanofi	—	合作/期權(quán)
2008.01	Bayer	Anetumab ravtansine	合作/許可
2008.08	Sanofi	—	許可
2008.12	Genentech	—	許可
2009.09	Amgen	AMG172	許可
2009.11	Amgen	AMG595	許可
2010.10	Novartis	HKT288，PCA062， LOP628	合作/許可
2011.12	禮來	LY3076226	合作/許可
2012.12	Amgen	—	許可
2013.11	Novartis	—	許可
2013.12	Sanofi	SAR428926	許可
2014.05	Oxford BioTherapeutics	—	許可
2015.03	Takeda Pharmaceuticals	TAK-164	許可/期權(quán)
2017.05	Debiopharm	Naratuximab emtansine	收購
2017.05	Sanofi	Isatuximab,tusamitarnab	許可
2017.08	Jazz Pharmaceuticals	IMGN779, pivekimab sunirine	期權(quán)/合作
2020.10	華東醫(yī)藥	Mirvetuximab soravtansine	合作/許可
2020.11	Viridian Therapeutics	AVE1642	許可
2022.02	禮來	—	許可/合作
2022.12	博奧信生物	—	合作
2023.03	Vertex Pharmaceuticals	—	期權(quán)

ImmunoGen對外授權(quán)項目（公司公告）

ImmunoGen其他ADC管線梳理

?IMGC936

IMGC936是由高親和力的人源化單克隆抗體、美登木素生物堿微管抑制劑載荷和穩(wěn)定的三肽接頭偶聯(lián)而成，DAR為2，提高了腫瘤滲透率和藥物遞送率。IMGC936由ImmunoGen與Macrogenics合作開發(fā)，靶向ADAM9。

ADAM9是一種細(xì)胞表面蛋白，屬于蛋白酶ADAM家族，與細(xì)胞因子和生長因子的脫落以及細(xì)胞遷移有關(guān)。ADAM9的失調(diào)與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移以及病理性新血管形成有關(guān)。由于ADAM9在多種實體瘤中過表達(dá)，但在正常組織的表達(dá)量較少，因此，ADAM9成為ADC研發(fā)的一個有吸引力的靶點(diǎn)。

IMGC936正在進(jìn)行I期臨床研究，主要針對包括NSCLC、TNBC、CRC等在內(nèi)的晚期實體瘤。

?IMGN632

IMGN632是一種靶向CD123的ADC，由ImmunoGen研發(fā)。CD123是異二聚體白細(xì)胞介素-3受體（IL-3R）的亞基， IL-3R是β共同受體家族成員。這種膜受體家族在調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的生長、增殖等過程中發(fā)揮著重要作用。CD123在各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中廣泛表達(dá)，但在正常細(xì)胞中低表達(dá)，這使CD123成為非常有吸引力的靶點(diǎn)。

IMGN632，采用了ImmunoGen新型的吲哚-苯并二氮雜（IGN）載荷（payloads）。這種載荷可以在不發(fā)生交聯(lián)的前提下，將DNA烷基化，導(dǎo)致單鏈DNA損傷。目前，IMGN632正在進(jìn)行兩項臨床研究，分別針對母細(xì)胞性漿樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）和急性髓性白血?。ˋML）。

ImmunoGen成立四十余年來，一直致力于ADC藥物的研發(fā)。當(dāng)前在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，條條賽道慢慢變得擁擠，而最終只有像ImmunoGen一樣，擁有自己的核心技術(shù)，才能避免同質(zhì)化競爭，開發(fā)出切實滿足患者臨床需求的產(chǎn)品。

主要參考資料：

[1]https://investor.immunogen.com/static-files/c13665c0-ef8c-4529-9f67-faa0ff4db62a；

[2] https://www.nature.com/articles/s41392-022-00947-7；

[3] https://investor.immunogen.com/news-releases/news-release-details/immunogen-announces-fda-breakthrough-therapy-designation-imgn632.

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