輝瑞斑禿新藥上市，劍指百億美金市場

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2023-06-26

2023年6月23日，輝瑞宣布，F(xiàn)DA批準了其LITFULO（Ritlecitinib）上市，用于治療12歲以上的重度斑禿患者。

LITFULO是一種每日口服一次的共價JAK3/TEC雙激酶抑制劑，它能夠抑制IL-15和CD8細胞因子信號轉導，這兩個細胞因子是驅(qū)動免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細胞的重要因素。LITFULO從而可抑制免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細胞以達到治療斑禿的目的。

此次上市批準是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb/III期ALLEGRO研究。入組患者（n=718）包括全禿（頭發(fā)全部脫落）和普禿（全身毛發(fā)均脫落）患者。隨機接受每日1次LITFULO 30mg、50mg、10mg或安慰劑治療。

結果顯示，每日服用30mg或50mg LITFULO治療24周后，實現(xiàn)頭皮毛發(fā)覆蓋率≥80%的患者比例顯著高于安慰劑組，達到了主要療效終點。LITFULO最常見的不良事件為頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染。

百億斑禿市場，獲批藥物有限

近年來，脫發(fā)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)普遍存在的健康問題。據(jù)分析機構Market Data Forecast的保守估計，到2026年，全球脫發(fā)市場規(guī)模將增長至134.4億美元（約合896億人民幣），年均復合增長率達到8.8%。此外，據(jù)弗若斯特沙利文的分析顯示，中國脫發(fā)市場規(guī)模預計在2026年將達到412億元，年均復合增長率接近12%。根據(jù)脫發(fā)原因，雄激素脫發(fā)（脂溢性脫發(fā)）和斑禿是最常見的脫發(fā)類型，前者發(fā)病率最高，后者次之。針對斑禿全球約有1.47億患者，中國約有400萬。

斑禿作為一種嚴重的脫發(fā)形式，它是一種以斑片狀脫發(fā)為特征的自身免疫性疾病，其由于免疫細胞攻擊健康毛囊導致的頭皮、臉部或身體其他部分的毛發(fā)部分或完全脫落。斑禿平均發(fā)病年齡在25歲-35歲之間，不過它也會影響老年人、兒童和青少年，并且在男女和所有種族中都可見。遺傳疾病、免疫系統(tǒng)疾病以及內(nèi)分泌失調(diào)、感染疾病等都會引起斑禿。癥狀嚴重的斑禿患者可能遭受嚴重的心理障礙，如抑郁和焦慮等。

目前，已經(jīng)批準用于治療脫發(fā)的主流藥物包括非那雄胺和米諾地爾。其中非那雄胺作為一種口服藥物，主要作用是抑制雄激素對毛囊的影響，從而減緩脫發(fā)進程。但由于非那雄胺存在潛在的全身副作用，因此在使用方面存在一定的限制。

米諾地爾是一種外用藥物，是目前應用最廣泛的雄激素性脫發(fā)治療藥物之一。其作用原理尚未完全清楚，通常被認為是通過刺激毛囊生長來促進頭發(fā)生長，雖然具有較少的副作用，但米諾地爾需要長期用藥，平均見效時間需6-9個月。

因此，脫發(fā)市場存在巨大的未滿足需求。然而，自米諾地爾、非那雄胺兩款雄脫藥物獲得FDA批準以來，直到2022年，F(xiàn)DA才批準又一款口服抗脫發(fā)的新藥JAK抑制劑巴瑞替尼上市，這也是FDA首次批準治療斑禿的全身性系統(tǒng)療法，此前并未有針對斑禿的藥物獲批上市。

JAK抑制劑在斑禿治療領域大展拳腳

一般來說，頭發(fā)毛囊本屬于免疫豁免部位，但在斑禿患者的毛囊細胞中因遺傳或外界刺激等原因而高表達NKG2D蛋白，使得CD4、CD8 T細胞、NK細胞等對毛囊進行攻擊，毛囊分泌的IL-15通過與JAK1/3結合而激活T細胞，從而導致IFN-γ分泌上調(diào)，與毛囊細胞上IFN-γ受體結合后能激活更多IL-15分泌，形成持續(xù)刺激的回路。

JAK抑制劑通過阻斷IFN-γ和IL-15信號傳導，以中斷毛囊被免疫細胞攻擊的正反饋路徑，從而促進頭發(fā)的重新生長。

2022年6 月，F(xiàn)DA 批準禮來/Incyte聯(lián)合開發(fā)的口服JAK抑制劑巴瑞替尼（商品名：Olumiant）新適應癥，用于治療成人重度斑禿，成為 FDA 批準的首個口服斑禿系統(tǒng)療法。臨床研究顯示，在治療36周后，接受4mg劑量巴瑞替尼治療的患者達到頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%的比例遠高于安慰劑組（35.2% vs 5.3%），同時，約三分之一的患者達到眉毛或睫毛完全再生或者沒有明顯缺失的指標。本次巴瑞替尼新增適應癥的獲批，幫助滿足了嚴重斑禿患者的顯著未竟需求。

除了禮來/Incyte的巴瑞替尼、輝瑞的Ritlecitinib獲批外，國內(nèi)治療斑禿的JAK抑制劑共有6款進入臨床階段。

針對斑禿，國內(nèi)JAK抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

國內(nèi)用于斑禿治療的在研JAK抑制劑（根據(jù)公開資料整理）

恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼是新一代高選擇性JAK1抑制劑，可以通過阻斷炎癥因子的信號傳導，調(diào)節(jié)免疫細胞功能，阻止下游細胞因子攻擊毛囊所造成的脫發(fā)。

在治療成人斑禿的II期臨床試驗中，兩種劑量（8 mg和4 mg）的艾瑪昔替尼均達到了主要終點，即與安慰劑相比，評估脫發(fā)嚴重程度的SALT評分顯示出具有統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的改善。同時，候選藥表現(xiàn)出良好的耐受性，安全性特征與其他JAK1抑制劑一致。

澤璟制藥的鹽酸杰克替尼片，可抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，通過抑制STAT磷酸化，從而抑制STAT調(diào)節(jié)的下游基因表達。在治療嚴重斑禿的II期臨床研究中，鹽酸杰克替尼片在重癥斑禿患者中具有良好的耐受性和有效性。在82例完成24周療效評價的受試者中，杰克替尼50mg每天兩次、150mg每天一次和200mg每天一次三組的有效率分別為59.2%、63.3%和60.0%；各組在第24周SALT評分相對基線的中位變化分別為52.25%、58.13%和54.33%。

目前JAK抑制劑正在探索不同細分人群或用藥組合的方式在脫發(fā)市場中的應用，隨著JAK抑制劑的陸續(xù)上市，幾乎空白的百億脫發(fā)市場將迎來新的競爭格局。

參考來源：

1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/fda-approves-pfizers-litfulotm-ritlecitinib-adults.

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110343.

3.https://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2021/10-12/256.html.