肽作為一種獨(dú)特的藥物化合物，分子介于小分子與蛋白質(zhì)之間，它在人體的多種生理過程（包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)）或炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

       其中多肽一般指由3-50個(gè)α-氨基酸脫水縮合形成的一類化合物。多肽藥物具有成藥性強(qiáng)、活性高，毒 性反應(yīng)相對(duì)較弱，不易蓄積，藥物交叉反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，2015年全球多肽藥物銷售總額達(dá)220億美元，是增長(zhǎng)最快的藥物領(lǐng)域之一。

       說到多肽藥物，就不得不提GLP-1。近幾年，隨著諾和諾德和禮來的GLP-1類藥物在國(guó)內(nèi)的獲批，以及國(guó)內(nèi)在研管線的推進(jìn)及后續(xù)商業(yè)化進(jìn)程的開展，重磅GLP-1品種有望推動(dòng)國(guó)內(nèi)多肽產(chǎn)業(yè)鏈擴(kuò)容。據(jù)中信證券測(cè)算，中國(guó)GLP-1受體激動(dòng)劑類（GLP-1RA）減重藥的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到383億元左右。2023年第一季度，諾和諾德的司美格魯肽銷售額達(dá)到42.23億美元，市場(chǎng)預(yù)計(jì)全年銷售額可能超過200億美元；禮來的替爾泊肽后來居上，頭對(duì)頭擊敗司美格魯肽，自去年5月上市到2023年第一季度，未滿一年時(shí)間里已經(jīng)完成了5.685億美元的銷售額。

       隨著以GLP-1RA類為代表的減肥藥物火出圈，這也拉動(dòng)了市場(chǎng)對(duì)肽類CDMO（醫(yī)藥合同定制研發(fā)生產(chǎn)）的需求與關(guān)注。

       多肽CDMO為何會(huì)受益？

       目前多肽藥物主要由液相、固相兩種主流的化學(xué)合成方法。液相合成是經(jīng)典的多肽合成方法，一般采用逐步合成或片段縮合方法。逐步合成法通常從鏈的C'末端氨基酸開始，向不斷增加的氨基酸組分中反復(fù)添加單個(gè)α-氨基保護(hù)的氨基酸。片段縮合一般先將目標(biāo)序列合理分割為片段，再逐步合成各個(gè)片段，最后按序列要求將各個(gè)片段進(jìn)行縮合。液相合成法較適于合成短肽。

       固相合成是將目標(biāo)肽的第一個(gè)氨基酸的羧基以共價(jià)鍵的形式與固相載體相連，再以這一氨基酸的氨基為合成起點(diǎn),使其與相鄰氨基酸的羧基發(fā)生?；磻?yīng)，形成肽鍵。然后讓包含有這兩個(gè)氨基酸的樹脂肽的氨基脫保護(hù)后與下一個(gè)氨基酸的羧基反應(yīng)，不斷重復(fù)這一過程，直至目標(biāo)肽形成為止。固相合成法較適于合成中、長(zhǎng)肽。

       不過無論是液相合成還是固相合成，都面臨著較高的技術(shù)壁壘，例如對(duì)長(zhǎng)鏈多肽藥物而言，合成過程往往需要經(jīng)過幾十個(gè)步驟，合成難度大，收率低，合成后的粗品中雜質(zhì)比較復(fù)雜，收率損失大等。因此，為了節(jié)約成本和降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，多肽藥企往往在研發(fā)早期就會(huì)選擇和專業(yè)的CDMO企業(yè)合作。因此多肽藥物的持續(xù)擴(kuò)容推動(dòng)了多肽CDMO的需求快速增長(zhǎng)。

       根據(jù)Polypeptide數(shù)據(jù)，2020年全球多肽原料藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)18億美元，其中65%采用外包服務(wù)，2020年至2025年多肽外包服務(wù)的年復(fù)合增長(zhǎng)率為10%。

       自2010年以來，我們國(guó)家頒布了一些創(chuàng)新藥政策，在鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新的大趨勢(shì)下，我國(guó)肽CDMO行業(yè)應(yīng)運(yùn)而生。另外，2019年我國(guó)全面實(shí)施藥品上市許可持有人制度（MAH），也促進(jìn)了該行業(yè)的發(fā)展。

       國(guó)內(nèi)代表性多肽CDMO

       凱萊英

       作為行業(yè)先進(jìn)的CDMO解決方案提供商，凱萊英在夯實(shí)小分子藥物業(yè)務(wù)基礎(chǔ)上，積極拓展多肽等大分子業(yè)務(wù)，打造先進(jìn)的多肽藥物創(chuàng)新平臺(tái)，并組建了擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)研究團(tuán)隊(duì)，為客戶提供多肽及含多肽藥物合成的工藝優(yōu)化、中試放大以及DMF申報(bào)、現(xiàn)場(chǎng)核查等一站式服務(wù)。

       諾泰生物

       諾泰生物基于自有技術(shù)平臺(tái)，對(duì)固相合成和液相合成進(jìn)行技術(shù)融合，創(chuàng)造性的開發(fā)了多肽藥物的最優(yōu)合成策略，建立了基于固液融合的多肽規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，使公司具備了側(cè)鏈化學(xué)修飾多肽、長(zhǎng)鏈修飾多肽數(shù)公斤級(jí)的大生產(chǎn)能力，在多肽原料藥規(guī)?；笊a(chǎn)領(lǐng)域建立了較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       昂博制藥

       昂博制藥從成立起就專注于肽開發(fā)及生產(chǎn)，目前已經(jīng)成功研發(fā)出各類多肽新藥。累計(jì)為包括全球TOP20制藥企業(yè)在內(nèi)的超過100家生物制藥、生物科技公司提供從原料藥到制劑的一體化肽產(chǎn)品和服務(wù)，其獨(dú)特的液相固相聯(lián)合的化學(xué)合成長(zhǎng)肽、復(fù)雜肽的工藝，相比傳統(tǒng)重組工藝，降低肽生產(chǎn)成本的同時(shí)，提高了肽產(chǎn)量。至今，昂博制藥在中美兩地運(yùn)營(yíng)了16條肽生產(chǎn)線，配置了1000L的固相反應(yīng)器和5000L的液相反應(yīng)器，每年產(chǎn)出肽原料藥超過300kg，在技術(shù)平臺(tái)、商業(yè)模式、創(chuàng)新能力等方面具備顯著優(yōu)勢(shì)。

       圣諾生物

       圣諾生物是一家擁有多肽合成和修飾核心技術(shù)的高新技術(shù)企業(yè)，具有先進(jìn)、高效的多肽藥物工藝研發(fā)和規(guī)模化生產(chǎn)能力。公司能夠?yàn)槎嚯膭?chuàng)新藥和仿制藥提供從工藝路線設(shè)計(jì)，到小試、中試、工藝驗(yàn)證等研究服務(wù)，以及藥物研發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)所需原料藥、制劑產(chǎn)品的全鏈條定制生產(chǎn)服務(wù)，涵蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究，到臨床試驗(yàn)和上市銷售的完整藥物開發(fā)周期。

       藥明康德

       藥明康德的多肽CDMO業(yè)務(wù)歸屬于TIDES業(yè)務(wù)（為寡核苷酸、多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物研發(fā)提供解決方案），在線性肽、環(huán)肽、修飾肽、固相和液相化學(xué)能力等方面具備工藝開發(fā)和服務(wù)能力。2022年，藥明康德TIDES業(yè)務(wù)收入為20.37億元，其中多肽和寡核苷酸業(yè)務(wù)收入15.78億元，同比增長(zhǎng)337%。今年4月，藥明康德子公司合全藥業(yè)在常州基地投產(chǎn)兩個(gè)2000L多肽固相合成釜以及大規(guī)模連續(xù)流純化設(shè)備，自此，藥明康德TIDES多肽固相合成釜總體積已超過10000L。

       實(shí)際上，多肽藥物一直是全球生物科技和生物制藥企業(yè)爭(zhēng)相進(jìn)入的熱門賽道。但是其與小分子化藥、生物藥差別巨大，專業(yè)門檻高，因此與肽CDMO合作可以在一定程度上降低多肽新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，加快上市速度。此外，多肽藥物在合規(guī)要求方面也比較特殊，需要垂直專注于這個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的人才儲(chǔ)備和相應(yīng)的研發(fā)、生產(chǎn)管理流程，來降低研發(fā)、生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)。因此，布局多肽藥物的新藥研發(fā)企業(yè)很難獨(dú)立存在，往往選擇與多肽CDMO合作。考慮到全球多款重磅肽藥在最近幾年里專利相繼到期，釋放了大量的臨床需求，這也拉動(dòng)了肽CDMO的快速成長(zhǎng)。隨著越來越多生物科技和生物制藥企業(yè)布局肽藥管線，創(chuàng)新能力將成為肽CDMO的關(guān)鍵競(jìng)爭(zhēng)力。

       主要參考資料：

       1、葛暢,蔣玲.多肽類藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志,2020,7(32):188.

       2、《獨(dú)家發(fā)布 |《多肽藥物企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)分析》報(bào)告》，肽研社，2022-07-27.

       3、《醫(yī)藥生物：原料藥板塊系列報(bào)告2：尋找新增長(zhǎng)曲線：多肽API》，浙商證券，2022-11-16.