近年來(lái)，多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（IO），如PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑以及CTLA-4抑制劑均顯示出有希望的治療結(jié)果。但隨著越來(lái)越多真實(shí)世界數(shù)據(jù)的披露，問(wèn)題也逐漸顯露出來(lái)，經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的大部分實(shí)體瘤患者完全緩解率不足30%。因此，提高IO的應(yīng)答率、延長(zhǎng)應(yīng)答時(shí)間，意味著更大的臨床和商業(yè)價(jià)值。

       隨著ADC技術(shù)的成熟，IO聯(lián)合ADC的聯(lián)用方案正在顯示出治療潛力。多項(xiàng)研究表明，ADC藥物搭載的細(xì)胞毒 性藥物，如微管蛋白抑制劑及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，可以直接激活并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟。這意味著，ADC或許存在免疫激活功能，與IO存在協(xié)同作用。同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也會(huì)增強(qiáng)ADC藥物的活性。2016年，Gerber H-P等人在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，CTLA-4抑制劑可以增強(qiáng)ADC對(duì)乳腺癌的殺傷力。

       而且越來(lái)越多的證據(jù)表明，同時(shí)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療會(huì)產(chǎn)生1+1＞2的效果。因此將ADC藥物和IO聯(lián)用，理論上可以產(chǎn)生更好的治療效果。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合ADC正在被各大藥企青睞。

       Keytruda（PD-1）+ Padcev（Nectin-4 ADC）：尿路上皮癌

       2023年4月3日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Padcev聯(lián)合抗PD-1單抗K藥（Keytruda，pembrolizumab，帕博利珠單抗）用于不適合接受以順鉑為基礎(chǔ)化療的尿路上皮癌患者的一線治療，成為首 個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。

       Padcev是Seagen/安斯泰來(lái)研發(fā)的一款靶向Nectin-4的ADC藥物。Nectin-4是一種細(xì)胞黏附分子，是Nectin家族NECTIN4編碼的I型跨膜蛋白，其在尿路上皮癌中高度表達(dá)，并且在腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。Padcev由一種針對(duì)Nectin-4的全人源單克隆抗體和單甲基奧瑞他汀E（MMAE）鏈接而成。Padcev與表達(dá)Nectin-4的細(xì)胞結(jié)合，隨后將抗腫瘤藥物MMAE內(nèi)化并釋放到細(xì)胞中，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和凋亡。2019年，Padcev獲FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

       K藥+ Padcev用于尿路上皮癌一線治療適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)EV-103研究，在劑量遞增隊(duì)列、隊(duì)列A和隊(duì)列K（n=121）的合并療效分析中，Keytruda聯(lián)合Padcev的客觀緩解率（ORR）為68%，完全（CR）和部分緩解率（PR）分別為12%和55%。劑量遞增隊(duì)列+隊(duì)列A的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為22.1個(gè)月（范圍：1.0+至46.3+個(gè)月），隊(duì)列K的DOR尚未達(dá)到（范圍：1.2至24.1+個(gè)月）。

       目前，Padcev正在探索聯(lián)合抗PD-1/L1單抗用于膀胱癌新輔助或輔助療法的療效，旨在將Padcev聯(lián)合PD-1/L1推進(jìn)早期治療階段。

       Keytruda + Dato-DXd（TROP2 ADC）：非小細(xì)胞肺癌

       Dato-DXd（DS-1062）是一種靶向TROP2的ADC，由人源化的抗TROP2單抗通過(guò)穩(wěn)定的基于四肽可切割接頭偶聯(lián)到DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑構(gòu)成。TROP2（滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原）是一種跨膜糖蛋白，在多種類型的實(shí)體瘤中過(guò)表達(dá)。

       Dato-DXd利用第一三共的DXd-ADC專利技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，該平臺(tái)采用DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd，活性高，能夠通過(guò)“旁觀者效應(yīng)”殺傷附近癌細(xì)胞，半衰期短，且毒副作用小。另外，Dato-DXd中優(yōu)化了偶聯(lián)方法，選擇性地調(diào)控DAR為4，進(jìn)一步提升了安全性。

       在去年的世界肺癌大會(huì)上，研究人員公布了Dato-DXd與Keytruda聯(lián)用治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果。結(jié)果顯示，Dato-DXd+Keytruda治療的緩解率為37%；Dato-DXd+Keytruda+鉑類化療治療的緩解率為41%。Dato-DXd +Keytruda或Dato-DXd +Keytruda+鉑類化療作為一線或二線治療的疾病控制率達(dá)到84%，其中作為一線療法時(shí)效果更好，Dato-DXd +Keytruda的疾病控制率為100%，Dato-DXd+Keytruda+鉑類化療的疾病控制率為90%。

       Keytruda + SKB264（TROP2 ADC）：多種晚期實(shí)體瘤

       SKB264是由科倫博泰研發(fā)的一款靶向TROP2的創(chuàng)新ADC，采用專有毒素-連接子策略（即Kthiol設(shè)計(jì)策略），通過(guò)將新型不可逆的抗體偶聯(lián)技術(shù)、pH敏感毒素釋放機(jī)制和均勻加載DAR 7.4的中等活性毒素（新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了ADC安全性和有效性的優(yōu)化平衡。

       6月16日，科倫博泰宣布，其與默沙東合作開(kāi)發(fā)的SKB264聯(lián)合Keytruda用于選定的多種晚期實(shí)體瘤患者的II期臨床研究，已獲得歐洲藥品管理局（EMA）臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。

       另外，目前還有多項(xiàng)SKB264聯(lián)合Keytruda或抗PD-L1單抗KL-A167的II期臨床研究正在開(kāi)展。

       Keytruda + Tivdak（TF ADC）：宮頸癌

       Tivdak是由Seagen研發(fā)的一款靶向組織因子（TF）的ADC。TF是一種在包括宮頸癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤上高表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。

       innovaTV 205研究評(píng)估了Tivdak聯(lián)合Keytruda用于宮頸癌治療的安全性和療效。研究顯示，33例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受了Tivdak+Keytruda作為一線治療，中位隨訪時(shí)間為18.8個(gè)月時(shí)，32例可評(píng)估患者的ORR為40.6%，其中CR率15.6%，PR率25%。接受Tivdak+Keytruda作為2/3線治療的宮頸癌患者中，中位隨訪時(shí)間為15.0個(gè)月時(shí)，34例可評(píng)估患者ORR為38.2%。

       Keytruda + LV（Ladiratuzumab vedotin，LIV-1 ADC）：三陰性乳腺癌

       Ladiratuzumab vedotin（LV）是Seagen研發(fā)的一款靶向LIV-1的ADC。它由LIV-1靶向單克隆抗體與MMAE通過(guò)蛋白酶可裂解的linker連接。LV與癌細(xì)胞上的LIV-1結(jié)合，一旦內(nèi)化，將釋放MMAE到靶細(xì)胞中。LIV-1在多種腫瘤中高表達(dá)，包括乳腺癌（93%）、黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）等。

       在Keytruda + LV聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)中，接受治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的ORR 為 35%，大多數(shù)患者（> 90％）的腫瘤病灶均有一定程度的縮小。

       目前正在進(jìn)行Keytruda 聯(lián)合LV治療三陰性乳腺癌及其他實(shí)體瘤的II期臨床研究。

       Imfinzi（PD-L1）+ DS-8201（HER2 ADC）：三陰性乳腺癌

       DS-8201（德曲妥珠單抗，Enhertu）是第一三共和阿斯利康合作研發(fā)的HER2 ADC，是被業(yè)內(nèi)所熟識(shí)的一款A(yù)DC藥物。Imfinzi（度伐利尤單抗，durvalumab）是由阿斯利康研發(fā)的一款抗PD-L1抑制劑。在名為BEGONIA的Ib/II期研究中，截至2022年7月，共有58例局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者接受了Imfinzi+DS-8201聯(lián)合療法治療，其中28例仍在接受治療，中位隨訪時(shí)間為13.4個(gè)月。結(jié)果顯示，所有患者ORR為56.9%，包括1例完全緩解，中位PFS為12.6個(gè)月。3/4級(jí)不良事件發(fā)生率為43.1%，主要為血液毒 性。

       總體而言，以抗PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在抗腫瘤治療中處于重要地位，由于單藥療效有限，聯(lián)合治療已成為主要策略。ADC靶向腫瘤細(xì)胞遞送可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的毒素分子，觸發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，使大量T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤，從而提高免疫治療效果。已有多個(gè)癌種的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，抗PD-1單抗聯(lián)用ADC展現(xiàn)出較好的療效，而且二者之間潛在的協(xié)同作用可以克服二者單獨(dú)使用時(shí)的耐藥性。目前，眾多相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，希望能早期取得積極的結(jié)果，造福更多腫瘤患者。

       參考來(lái)源：

       1.Datopotamab deruxtecan-based combinations show promising clinical activity in patients with advanced non-small cell lung cancer

       https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/datopotamab-deruxtecan-based-combinations-show-promising-clinical-activity-in-patients.html.

       2.Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) Plus Pembrolizumab and Platinum-Based Chemotherapy in Advanced NSCLC.

       3.Seagen and Genmab Announce FDA Accelerated Approval for TIVDAK? (tisotumab vedotin-tftv) in Previously Treated Recurrent or Metastatic Cervical Cancer.