7月11日，百濟神州發(fā)布公告稱，其子公司BeiGene Switzerland GmbH（百濟神州瑞士）和諾華簽署了《共同終止和釋放協(xié)議》。根據(jù)條款，諾華不再享有選擇權(quán)，百濟神州瑞士重新獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗的全部全球權(quán)利。
歐司珀利單抗是百濟神州瑞士自主研發(fā)的一款TIGIT抑制劑，是全球第三個進入臨床III期的TIGIT抗體。在一項Ib期臨床研究中，接受歐司珀利單抗聯(lián)合PD-1治療的39例PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，隨訪28.1周后，總客觀緩解率（ORR）為53.8%。在2023 ASCO年會上，百濟神州公布了歐司珀利單抗聯(lián)合PD-1治療IV期胃癌或胃食管交界性癌癥的早期研究數(shù)據(jù)，mPFS（中位無進展生存期）達到8.2個月。
2021年，百濟神州瑞士與諾華簽署協(xié)議，雙方將在北美、歐洲和日本共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗，交易金額包括3億美元的首付款和最高約26億美元的里程碑付款。
此次合作終止后，百濟神州宣布將繼續(xù)推進歐司珀利單抗與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療PD-L1高表達且無致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的III期AdvanTIG-302試驗的患者入組。
認識TIGIT
TIGIT全稱為T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白，屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）表面表達的免疫檢查點蛋白，其能夠抑制這些免疫細胞發(fā)揮作用。TIGIT靶點于2009年由羅氏子公司基因泰克發(fā)現(xiàn)，其作用機制為：1.通過與CD155結(jié)合，間接阻礙T細胞功能；2.TIGIT阻礙CD226的激活，抑制免疫細胞活性；3.通過調(diào)節(jié)T細胞發(fā)揮作用，控制T細胞的功能。
TIGIT的配體至少有三種：CD155、CD112和CD113，但是只有CD155與TIGIT的親和力較高，CD112和CD113與TIGIT的親和力均較弱。隨著研究的深入，人們還發(fā)現(xiàn)，TIGIT通路可與PD-（L）1通路協(xié)作，兩者聯(lián)用能夠起到協(xié)同增效的作用。一方面，TIGIT與PD-(L)1聯(lián)用能夠提高藥效；另外，TIGIT與PD-(L)1還能夠降低毒副作用。因此TIGIT也被視為是PD-1藥物的黃金搭檔。
曲折中迎來曙光的TIGIT靶點
不過現(xiàn)實并沒有那么理想。羅氏作為TIGIT領(lǐng)域投入最多的玩家，也是經(jīng)歷失敗最多的。羅氏的tiragolumab是首 個進入臨床III期的TIGIT抑制劑。
2022年3月，羅氏宣布tiragolumab+atezolizumab（抗PD-L1單抗）+化療聯(lián)合治療小細胞肺癌（SCLC）的III期臨床SHYSCRAPER-02研究未達到PFS和OS的共同主要終點。這是全球首 個TIGIT III期臨床失敗案例。2022年5月，羅氏宣布tiragolumab+ atezolizumab一線治療PD-L1高表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未達到其PFS的主要終點。
除羅氏外，其他布局TIGIT抑制劑的藥企也遭遇挫折。2023年2月，由于毒 性原因，BMS直接終止了其TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構(gòu)成三聯(lián)療法的一部分。
2023年3月，默沙東宣布其PD-1+TIGIT復方制劑MK-7684A 治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期非注冊KeyVibe-002研究的最新結(jié)果未達預期。
盡管挫折重重，羅氏并未放棄TIGIT靶點，也終于在近日迎來了曙光。在今年的ASCO年會上，羅氏公布了名為MORPHEUS-Liver的研究結(jié)果，這項研究旨在評估tiragolumab+ atezolizumab+貝伐珠單抗（tira+ atezo+bev）聯(lián)合治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌 (uHCC) 患者。研究共入組58例患者，隨機分組至tira + atezo + bev組（n=40）或雙藥聯(lián)合療法組atezo + bev（n=18）。結(jié)果顯示，tira組和雙藥聯(lián)合組的中位隨訪時間分別為 14.0 個月和 11.8 個月，tira 組確認的 ORR 顯著高于雙藥聯(lián)合組，分別為 42.5% vs 11.1%。中位 PFS 分別為 11.1 個月 vs 4.2 個月，對應的風險比（HR）為 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。
結(jié)果表明，在atezolizumab+貝伐珠單抗聯(lián)合療法中加入tiragolumab，顯示出了更高的ORR、更長的PFS，且耐受性良好。
目前，TIGIT能否走向成功尚未可知，不過關(guān)于TIGIT靶點的藥物研發(fā)軍備賽已經(jīng)白熱化。全球至少已有10條研發(fā)管線推進到臨床試驗階段，國內(nèi)除百濟神州外，信達生物、恒瑞醫(yī)藥、君實生物、康方生物、百奧泰等紛紛入局。除了TIGIT單抗，澤璟制藥等還布局了PD-1/TIGIT雙抗，普米斯生物申報了PD-L1/TIGIT雙抗。
據(jù)不完全統(tǒng)計，中國生物醫(yī)藥市場中，2020年以后終止的交易占67%，2022年終止的交易最多。其中原因概括起來大概有：產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)不達預期；市場環(huán)境變化；企業(yè)戰(zhàn)略調(diào)整。這些因素相互影響，為藥企間的交易注入了極大不確定性。
這也給即將license-out的藥企的BD部門提出了要求，在挑選合作對象時，盡量找管線契合的公司，合作雙方要有互補性。同時確定對方是否把引進的產(chǎn)品當做公司的重要管線，盡量確保產(chǎn)品在公司推進的優(yōu)先級。最后還要關(guān)注對方的研發(fā)和商業(yè)化能力等。
參考：
1.Medaverse,《百濟神州宣布諾華終止TIGIT單抗合作》.
2.匯聚南藥，《2023年TIGIT能否扭轉(zhuǎn)頹勢？》.
3.Ge, Zhouhong et al. “TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer.”Frontiers in immunology?vol. 12 699895. 22 Jul. 2021,
4.醫(yī)藥筆記，《License-out退貨清單》.
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