GLP-1，即胰高血糖素樣肽-1，是一種由胃腸道分泌的激素。由于GLP-1RA（GLP-1受體激動(dòng)劑）既能降糖又能減肥，還在其他大適應(yīng)癥（如NASH等）中有潛在療效，因此，GLP-1已成為海內(nèi)外新藥開發(fā)的熱門靶點(diǎn)。
就在GLP-1類藥物火熱的當(dāng)下，其安全性問題一再暴露。今年6月，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布安全信號(hào)警告信，提示GLP-1類藥物或與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。今年7月，冰島的三例患者在使用諾和諾德的司美格魯肽和利拉魯肽后，出現(xiàn)了兩起患者自殺、一起患者自殘事件。對(duì)此，EMA表示，正在對(duì)諾和諾德含有司美格魯肽的一款糖尿病藥物Ozempic以及另一款含有利拉魯肽的減肥藥物Saxenda展開調(diào)查。該機(jī)構(gòu)還表示正在考慮是否將調(diào)查擴(kuò)大到所有的GLP-1類藥物。
事實(shí)上，GLP-1類藥物增加患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的可能，在美國已被注意到。根據(jù)美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng) (FAERS) 的數(shù)據(jù)，自2018年以來，使用司美格魯肽的患者中報(bào)告了60起自殺傾向；自2010年以來，F(xiàn)AERS已收到至少70份來自利拉魯肽使用者或其醫(yī)療保健提供者的自殺意念報(bào)告。
以上案例雖然并不能直接說明患者自殺與GLP-1藥物存在因果關(guān)系，但為了保險(xiǎn)起見，在美國司美格魯肽的處方說明中，F(xiàn)DA還是建議監(jiān)測(cè)患者的自殺想法或行為。
對(duì)于糖尿病治療來說，由于患者需要長期用藥，其安全性問題必須謹(jǐn)慎對(duì)待。除了GLP-1類藥物外，在糖尿病賽道上，藥企們還布局了哪些創(chuàng)新療法？
Lantidra
1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制為免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌缺失，從而引起血糖水平持續(xù)升高。目前每年約有13萬人被診斷出患有1型糖尿病，其中約4%的患者直接死于低血糖。長期以來，胰島素替代療法是大多數(shù)患者的常用治療方法。不過，胰島素需每日多次注射或使用泵持續(xù)輸注，患者依從性差，因此對(duì)于這類患者來說，亟需新型療法。
今年6月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了由CellTrans公司開發(fā)的一款同種異體胰島細(xì)胞療法Lantidra上市，用于1型糖尿病的治療。Lantidra的主要作用機(jī)制為通過輸注的同種異體胰島β細(xì)胞分泌胰島素。在一些1型糖尿病患者中，這些輸注的細(xì)胞可以產(chǎn)生足夠的胰島素，因此患者不再需要接受胰島素注射來控制其血糖水平。
在臨床研究中，共有30例1型糖尿病患者接受了至少一次、最多三次Lantidra輸注。結(jié)果顯示，21例受試者不需要服用胰島素一年或更長時(shí)間，其中11例受試者不需要胰島素1-5年，10例受試者不需要胰島素5年以上。
Lantidra的上市，將為患有1型糖尿病和反復(fù)嚴(yán)重低血糖的患者提供新的治療選擇，同時(shí)也是首 個(gè)治療1型糖尿病的細(xì)胞療法。
VX-880、VX-264
VX-880是Vertex研發(fā)的一款同種異體干細(xì)胞衍生的、完全分化的、產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞療法。在含有6例1型糖尿病患者的I/II期研究中，這6例患者接受了VX-880治療后均產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素，其中兩例患者在接受VX-880治療至少一年后可以脫離胰島素治療。
所有接受 VX-880 治療的患者均在治療前一年內(nèi)胰島素分泌檢測(cè)不到，且有反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的病史；治療后，所有 6 例患者均表現(xiàn)出胰島素分泌恢復(fù)、血糖控制改善、時(shí)間范圍改善、外源性胰島素使用減少或消除。
VX-880 在迄今為止所有接受治療的患者中總體上是安全的且耐受性良好，大多數(shù)不良事件 (AE) 為輕度或中度。
不過，VX-880需要長期的、防止細(xì)胞排斥反應(yīng)的免疫抑制治療。這也是胰島細(xì)胞治療面臨的一大問題。而且免疫免疫抑制劑可能會(huì)增加感染、腫瘤、腎 臟損傷等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，需要定期進(jìn)行檢查和監(jiān)測(cè)。
為了解決這個(gè)難題，Vertex公司還開發(fā)了VX-264，這款藥物的胰島細(xì)胞被封裝在“通道陣列裝置”中，旨在保護(hù)細(xì)胞免受人體免疫系統(tǒng)的影響，VX-264設(shè)計(jì)通過手術(shù)植入，于2023年3月獲得IND批準(zhǔn)，目前正在針對(duì)1型糖尿病患者進(jìn)行評(píng)估。
VCTX210
VCTX210是CRISPR Therapeutics與ViaCyte合作開發(fā)的一款治療1型糖尿病的基因編輯干細(xì)胞衍生療法，它可在不需要免疫抑制的情況下免除對(duì)外源性胰島素的需求。VCTX210源自ViaCyte的多能干細(xì)胞系CyT49，利用CRISPR基因編輯技術(shù)，敲除與T細(xì)胞攻擊有關(guān)蛋白表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)移植細(xì)胞免受免疫排斥。
目前VCTX210評(píng)估治療1型糖尿病的安全性和耐受性的I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成給藥。
要注意的是，基因編輯療法雖然強(qiáng)大，但改變基因組構(gòu)造后有多種突變或致癌風(fēng)險(xiǎn)，目前多款代謝相關(guān)基因療法仍處于非常早期階段。
過去一百年來，隨著藥物以及胰島素注射等治療方式的發(fā)展，糖尿病已從無藥可治變成了可控疾病，為患者的生活質(zhì)量帶來了很大改善。據(jù)IDF Diabetes Atlas 2021報(bào)告，2021年，全球有5.37億成年人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年這一數(shù)字將增加到7.83億。Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)顯示，2021年全球糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到739億美元，預(yù)計(jì)2024年達(dá)到千億級(jí)市場(chǎng)。而細(xì)胞基因療法作為有可能治愈糖尿病的新型療法，未來市場(chǎng)空間將超出想象。
參考：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-type-1-diabetes.
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-cellular-therapy-to-treat-patients-with-type-1-diabetes-301866374.html.
3.Vertex to Acquire ViaCyte, With the Goal of Accelerating its Potentially Curative VX-880 Programs in Type 1 Diabetes.
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