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CPHI制藥在線 資訊 葉楓紅 GSK骨髓纖維化新藥獲批,國(guó)內(nèi)哪些藥企在布局?

GSK骨髓纖維化新藥獲批,國(guó)內(nèi)哪些藥企在布局?

熱門(mén)推薦: FDA gsk 骨髓纖維化
作者:葉楓紅  來(lái)源:葉楓紅
  2023-09-19
9月15日,GSK宣布,F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其新藥momelotinib(莫洛替尼,商品名:Ojjaara)上市,用于治療中度或高風(fēng)險(xiǎn)骨髓纖維化(MF),包括原發(fā)性骨髓纖維化或繼發(fā)性骨髓纖維化成人貧血患者。

       9月15日,GSK宣布,F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其新藥momelotinib(莫洛替尼,商品名:Ojjaara)上市,用于治療中度或高風(fēng)險(xiǎn)骨髓纖維化(MF),包括原發(fā)性骨髓纖維化或繼發(fā)性骨髓纖維化成人貧血患者。值得注意的是,momelotinib是首 個(gè)也是唯一適用于骨髓纖維化合并貧血患者的治療方法。

       歷經(jīng)20年研發(fā)歷程,Momelotinib獨(dú)具優(yōu)勢(shì)

       MF是一種影響血細(xì)胞正常生成的致命骨髓癌癥,多發(fā)于中老年(50-70歲)。通常,患者的骨髓會(huì)形成瘢痕組織并削弱其產(chǎn)生正常血細(xì)胞的能力,癥狀主要表現(xiàn)為脾 臟腫大、疲勞、瘙癢和盜汗等,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。骨髓纖維化患者生活質(zhì)量差、生存期短,約23%的MF患者會(huì)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病,確診后平均生存期僅5年。

       除了干細(xì)胞移植外,治療MF的藥物選擇較為有限。目前JAK抑制劑能夠有效緩解MF癥狀以及使脾 臟回縮,因此成為一線治療方案。不過(guò),對(duì)于MF患者來(lái)說(shuō),貧血是目前高度未滿足的醫(yī)療需求。在確診時(shí),大約40%的患者已經(jīng)貧血,而且?guī)缀跛械幕颊咦罱K都會(huì)發(fā)生貧血。目前已批準(zhǔn)的JAK抑制劑只能解決全身癥狀和脾腫大問(wèn)題,并且具有骨髓抑制作用,易導(dǎo)致貧血惡化。因此,在緩解MF癥狀的同時(shí)又能解決貧血問(wèn)題,業(yè)界需要一款這樣的藥物出現(xiàn)。

       Momelotinib是一款具有差異化作用機(jī)制的靶向JAK1、JAK2和ACVR1的抑制劑,通過(guò)抑制JAK1和JAK2可改善全身癥狀和脾腫大。此外,ACVR1負(fù)責(zé)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié),鐵調(diào)素在骨髓纖維化中過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致貧血,因此直接抑制ACVR1可導(dǎo)致循環(huán)鐵調(diào)素的減少,進(jìn)而達(dá)到治療效果。

Momelotinib

       Momelotinib分子結(jié)構(gòu)式(圖片來(lái)源:Ed (Edgar181), Public domain)

       Momelotinib候選分子于2003年篩選與合成出來(lái),至今開(kāi)發(fā)歷程已有20年,經(jīng)歷5次易主。最初該藥由Andrew Wilks發(fā)現(xiàn),Cytopia公司研發(fā),2009年,YM Biosciences以1400萬(wàn)美元收購(gòu)Cytopia;2013年,吉利德以5.1億美元收購(gòu)Cytopia;2018年,吉利德以1.98億美元的價(jià)格將momelotinib轉(zhuǎn)讓給Sierra Oncology;2022年7月,GSK以19億美元的價(jià)格收購(gòu)Sierra Oncology,對(duì)GSK來(lái)說(shuō),這次收購(gòu)為其血液學(xué)研究組合增加了一種治療方法。

       在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲全球III期MOMENTUM試驗(yàn)中,共納入195例既往接受過(guò)JAK抑制劑治療的患者,以2:1的比例隨機(jī)接受Momelotinib(n=130)或達(dá) 那 唑(n=65)作為對(duì)照。治療24周后,允許接受達(dá) 那 唑的患者交叉接受momelotinib治療。

       治療24周時(shí),momelotinib組達(dá)到總體癥狀評(píng)分(TSS)較基線改善超過(guò)50%的患者比例為25%,對(duì)照組這一數(shù)值為9%(p=0.0095)。

       試驗(yàn)也達(dá)到關(guān)鍵次要終點(diǎn),24周時(shí)不依賴輸血的患者比例:momelotinib組為31%,對(duì)照組為20%;脾 臟體積減少超過(guò)35%的患者比例:momelotinib組為23%,對(duì)照組為3%。

       結(jié)果顯示Momelotinib在疾病癥狀、脾 臟反應(yīng)和貧血的所有關(guān)鍵標(biāo)志物方面顯示積極數(shù)據(jù)的JAK抑制劑。

       國(guó)內(nèi)MF領(lǐng)域JAK抑制劑的研發(fā)進(jìn)展

       除Momelotinib外,已獲FDA批準(zhǔn)治療MF的JAK抑制劑還有諾華/Incyte的ruxolitinib(Jakafi,蘆可替尼)、BMS的fedratinib(Inrebic)以及CTI BioPharma的pacritinib(Vonjo)。

       Ruxolitinib是一款FIC JAK1/JAK2抑制劑,于2011年獲FDA批準(zhǔn),用于MF的治療,2017年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),目前已在20多個(gè)國(guó)家上市,并獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥,包括骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥、移植物抗宿主病等。

       2022年,ruxolitinib全球銷(xiāo)售額達(dá)39.70億美元,其專利將于2028年到期,南京正大天晴已于2022年7月提交ruxolitinib仿制藥的上市申請(qǐng)。

       值得一提的是,由于骨髓抑制,ruxolitinib可能會(huì)加劇MF相關(guān)性貧血,這是導(dǎo)致ruxolitinib停用的主要原因。

       Fedratinib是BMS研發(fā)的JAK2/FLT3抑制劑,于2019年獲FDA批準(zhǔn)治療MF,對(duì)ruxolitinib耐藥或不耐受的患者提供了一個(gè)可行的選擇。目前其開(kāi)展的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥包括真性紅細(xì)胞增多癥、實(shí)體瘤和肝病等。不過(guò),fedratinib同樣會(huì)產(chǎn)生和ruxolitinib相似的骨髓抑制作用。

       Pacritinib是一種新型JAK2/IRAK1抑制劑,去年2月底,Pacritinib獲FDA批準(zhǔn)上市,用于治療伴有嚴(yán)重血小板減少癥的MF患者。在一項(xiàng)納入了63例中高風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)性或繼發(fā)性MF和血小板低的患者的研究中,結(jié)果顯示,pacritinib組有29%的患者脾 臟體積減少35%及以上,而標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者僅3%達(dá)到這一效果。

       在國(guó)內(nèi),澤璟制藥、正大天晴、凌科藥業(yè)等在MF領(lǐng)域的JAK抑制劑研發(fā)進(jìn)度靠前。澤璟制藥的杰克替尼對(duì)JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用,且對(duì)JAK2和TYK2的抑制作用最強(qiáng)。杰克替尼還可以通過(guò)抑制ACVR1活性,降低鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄,改善鐵代謝失衡,增加血紅蛋白,降低MF患者貧血發(fā)生率和減少輸血依賴。目前,杰克替尼治療中、高危MF適應(yīng)癥的NDA已于去年10月獲CDE受理,有望成為針對(duì)MF適應(yīng)癥的首 個(gè)國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑。

       正大天晴的TQ05105是一款選擇性JAK2/ROCK抑制劑,它可以阻斷JAK/STAT通路的持續(xù)異?;罨?,并且對(duì)ROCK2信號(hào)也存在抑制作用。ROCK又稱Rho關(guān)聯(lián)含卷曲螺旋蛋白激酶,在細(xì)胞增殖、凋亡、基因表達(dá)等細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要的作用。Rho相關(guān)激酶中的ROCK2是一個(gè)涉及多種自身免疫、纖維化和神經(jīng)退行性疾病的分子靶點(diǎn),由ROCK2介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)節(jié)炎癥和纖維化反應(yīng)中具有重要作用。因此,TQ05105通過(guò)對(duì)JAK/STAT通路、ROCK2信號(hào)通路產(chǎn)生作用,從而發(fā)揮治療MF、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的作用。根據(jù)中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái),目前TQ05105正在開(kāi)展針對(duì)MF的多中心II期試驗(yàn)。

       凌科藥業(yè)的LNK01002是一款JAK1/JAK2/FLT3激酶抑制劑,可以同時(shí)有效地靶向三個(gè)驅(qū)動(dòng)激酶靶點(diǎn),可潛在地用于治療對(duì)于傳統(tǒng)治療方案無(wú)效,或者耐藥的病人群體,具有全球首 創(chuàng)的潛力。目前LNK01002正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展用于MF治療的I期臨床試驗(yàn)。

       在針對(duì)MF治療領(lǐng)域的JAK抑制劑研發(fā)上,國(guó)內(nèi)企業(yè)雖然未占先發(fā)優(yōu)勢(shì),但未來(lái)可以憑借差異化設(shè)計(jì)提升安全性等,不是沒(méi)有彎道超車(chē)的可能。

       參考來(lái)源:

       1.Ojjaara(momelotinib) approved in the US as the first and only treatment indicated for myelofibrosis patients with anaemia.

       2.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-drug-adults-rare-form-bone-marrow-disorder.

       3.Gerds AT, Verstovsek S, Vannucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study [published online ahead of print, 2023 Jul 27]. Lancet Haematol. 2023;S2352-3026(23)00174-6. doi:10.1016/S2352-3026(23)00174-6.

       4.Therapeutic potential of JAK2 inhibitors . Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2009) 2009 (1): 636-642.

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