聯(lián)拓生物（LianBio）成立于2019年，由美國(guó)生物醫(yī)藥投資基金Perceptive Advisors孵化。成立以來，聯(lián)拓生物以下一代license in模式為主，引進(jìn)多款產(chǎn)品，管線涵蓋心血管、眼科、腫瘤等領(lǐng)域，并與Nanobiotix、Landos Biopharma等多家全球醫(yī)藥企業(yè)合作，推動(dòng)核心產(chǎn)品進(jìn)展。其核心產(chǎn)品有哪些特殊之處？

       全球新--心肌肌球蛋白抑制劑Mavacamten

       Mavacamten是由 MyoKardia 公司研發(fā)的一款口服小分子藥物。2020年8月，聯(lián)拓生物宣布與MyoKardia達(dá)成戰(zhàn)略合作，以4000萬美元首付款+1.475億美元監(jiān)管和銷售里程碑付款，引進(jìn)了Mavacamten在中國(guó)及其他亞洲地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2020年11 月，BMS 以131億美元收購(gòu)了MyoKardia公司。

       2022年4月，Mavacamten獲FDA批準(zhǔn)用于治療肥厚型梗阻性心肌?。℉CM），這是一種遺傳性心臟病。HCM以心肌肥厚為特征，由編碼心肌肌小節(jié)蛋白的基因突變引起，是年輕人心臟性猝死（SCD）的主要原因。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)青年猝死案例中，由心肌病引起的猝死達(dá)22.9%，其中最常見的就是HCM。另外，它還與房顫、卒中、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

       我國(guó)HCM患病率約為80/10萬。HCM根據(jù)LVOT（左室流出道）壓差是否≥30mmHg分為梗阻性（oHCM）和非梗阻性（nHCM）。我國(guó)約三分之二是梗阻性肥厚型心肌病患者，三分之一是非梗阻性肥厚型心肌病患者。oHCM患者臨床癥狀往往更加嚴(yán)重，而且心衰、房顫、卒中以及死亡等風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于非梗阻患者。

       目前治療HCM的傳統(tǒng)藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶鈣通道阻滯劑和丙 吡 胺等。但這些藥物并非針對(duì)疾病的病理生理機(jī)制，療效并不確定，臨床證據(jù)有限，而且存在耐受性問題。

       Mavacamten是一款FIC的心肌肌球蛋白抑制劑，依據(jù)HCM的致病機(jī)理開發(fā)，可通過抑制肌鈣-肌球蛋白結(jié)合，阻止肌橋形成，從而改善HCM患者的心肌收縮功能亢進(jìn)，進(jìn)而改善患者心肌舒張功能。

       Mavacamten獲FDA批準(zhǔn)上市主要是基于一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)EXPLORER-HCM的關(guān)鍵數(shù)據(jù)：接受mavacamten或安慰劑治療30周，兩組分別有37%和17%的患者達(dá)到復(fù)合主要終點(diǎn)。不過處方信息中包含心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告。

       今年8月，mavacamten在中國(guó)有癥狀的oHCM患者中開展的EXPLORER-CN III期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)。NMPA正在對(duì)mavacamten的新藥上市申請(qǐng)（NDA）進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)。

       值得一提的是，在國(guó)內(nèi)，mavacamten雖尚未上市卻已備受關(guān)注，已被列入《中國(guó)肥厚型心機(jī)病指南2022》I類藥物推薦、《中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》官方指南，是少數(shù)尚未上市就被國(guó)內(nèi)兩大權(quán)威指南推薦的臨床用藥。

       眼科突破性治療藥物TP-03

       TP-03（0.25%洛替拉納滴眼液）是聯(lián)拓生物的另一款核心產(chǎn)品，其原研廠家為Tarsus。2021年3月，聯(lián)拓生物與Tarsus合作，獲得TP-03在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。

       TP-03是一款新型滴眼液，用于治療蠕形螨性瞼緣炎。其核心成分洛替拉納是一種非競(jìng)爭(zhēng)性γ-氨基丁酸氯離子通道（GABA-Cl）拮抗劑，可選擇性抑制寄生蟲體內(nèi)的GABA-Cl通道，從而麻痹和殺死它們。由于洛替拉納具有高度親脂性，因此有利于其在螨蟲所在的睫毛毛囊油性皮脂中的吸收。

       蠕形螨性瞼緣炎是一種由體表寄生蟲蠕形螨感染瞼緣引起的慢性炎性疾病，占所有瞼緣炎病例的2/3以上，其對(duì)瞼緣的破壞較大，而且容易反復(fù)發(fā)作。在中國(guó)，蠕形螨瞼緣炎患者多達(dá)4000萬人。之前全球尚無相關(guān)治療藥物獲批上市。

       TP-03已在美國(guó)完成了兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床研究，均達(dá)到了所有主要和次要終點(diǎn)，TP-03顯示出對(duì)蠕形螨瞼緣炎良好的治療效果，且安全耐受。

       今年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)TP-03（商品名XDEMVY）獲批上市，用于蠕形螨瞼緣炎的治療，是目前唯一一款直接靶向蠕形螨瞼緣炎疾病根源的治療藥物。聯(lián)拓生物于今年下半年啟動(dòng)TP-03的III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)，以支持其在中國(guó)的注冊(cè)審批, 公司計(jì)劃于2023年第四季度公布相關(guān)數(shù)據(jù)。此外，TP-03治療瞼板腺功能障礙和萊姆病的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

       腫瘤突破性治療藥物infigratinib（英菲格拉替尼）

       Infigratinib是一款具有ATP競(jìng)爭(zhēng)性的人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1-3選擇性口服TKI，由BridgeBio Pharma研發(fā)。2020年，聯(lián)拓生物獲得BridgeBio Pharma授權(quán)，擁有 infigratinib在中國(guó)大陸、中國(guó)香港和中國(guó)澳門的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       2021年6月， infigratinib獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療先前接受過治療、不可切除的攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌（CCA）患者。

       在已公布的臨床數(shù)據(jù)中，中位隨訪時(shí)間10.6 個(gè)月時(shí)，客觀緩解率為 23.1% (95% CI 15.6-32.2)，包括1例完全緩解和24例部分緩解；中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.0個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為7.3 個(gè)月 (95% CI 為 5.6-7.6 個(gè)月)。

       2023年，infigratinib再添新適應(yīng)癥，擬定適應(yīng)癥為既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的、伴有FGFR2基因擴(kuò)增的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。在IIa期概念驗(yàn)證試驗(yàn)中，研究結(jié)果顯示, 客觀緩解率為25.0%、觀察到的中位緩解持續(xù)時(shí)間為3.8個(gè)月。

       基于上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)，CDE將infigratinib 納入胃癌治療突破性療法認(rèn)定。

       獨(dú)特的放療藥物NBTXR3

       NBTXR3由功能化二氧化鉿（HfO2）納米顆粒組成，是一款具有FIC潛力的新型納米級(jí)放療增敏劑，經(jīng)由一次性瘤內(nèi)注射給藥并通過放射療法激活，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，能夠觸發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)和長(zhǎng)期的抗癌記憶。與單純放療相比，NBTXR3能增加放療能量在腫瘤內(nèi)部的沉積，增強(qiáng)抗瘤效果。同時(shí)，NBTXR3獨(dú)特的放療作用機(jī)制，可以增強(qiáng)PD-1耐藥患者的治療潛力。

       眼下，聯(lián)拓生物研發(fā)管線已覆蓋了心血管、眼科、腫瘤、炎癥等領(lǐng)域，如何聯(lián)動(dòng)管線更有效率的推動(dòng)藥物進(jìn)展，是聯(lián)拓生物需要思考的問題。國(guó)內(nèi)已有再鼎醫(yī)藥等向我們證明license in模式是能夠跑得通的，聯(lián)拓生物未來可期。

       主要參考資料：

       1、 Effect of Mavacamten on Chinese Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The EXPLORER-CN Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online August 28, 2023.

       2、 NANOBIOTIX Announces First Patient Enrolled in NANORAY-312 Global Phase III Registrational Study of NBTXR3 in Head and Neck Cancer. Retrieved Jan 05，2022, From https://ir.nanobiotix.com/news-releases/news-release-details/nanobiotix-announces-first-patient-enrolled-nanoray-312-global.

       3、 聯(lián)拓生物官網(wǎng)、官方微信公眾號(hào)、二季度財(cái)報(bào)、CDE官網(wǎng)