系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以局部或全身炎性反應(yīng)為特征的自身免疫性疾病，發(fā)病隱匿，潛在發(fā)病率和病死率高，SLE 患者有不同的癥狀和體征，臨床診斷SLE的重要依據(jù)是自身抗體的產(chǎn)生。目前SLE 的臨床治療多以激素和免疫抑制劑為主，由于這些藥物特異性差，長期使用會伴隨嚴(yán)重甚至危及生命的不良反應(yīng)。近年來，新型靶向藥物的出現(xiàn)為SLE的臨床治療提供了新的選擇，這些靶向藥物具有服用方便、不良反應(yīng)小、效果明顯、代謝快、特異性高等特點。

       SLE的抗炎治療

       糖皮質(zhì)激素（GC）是 SLE 患者的臨床治療一線藥物，能夠有效抑制結(jié)締組織水平的提升，并且能夠調(diào)控組胺物質(zhì)水平，抗炎和抑制毛細(xì)血管的擴張，使得患者的病態(tài)癥狀得到有效改善。GC還存在穩(wěn)定溶酶體膜，改善休克等作用，提升臨床治療效果，但該類藥物往往會引起一系列不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、庫欣綜合征以及高血壓等心血管疾病。在SLE的治療上，通常根據(jù)疾病是否初發(fā)、病情輕重、是否合并感染、腎 臟病理類型以及是否合并腎功能損害或血液系統(tǒng)危象等因素，來調(diào)整GC的劑量、種類和使用療程。激素治療可分為誘導(dǎo)緩解期、維持期及復(fù)發(fā)治療3個階段。大量的GC聯(lián)合免疫抑制劑治療在誘導(dǎo)緩解期使用，維持期則逐漸減量直至最小治療劑量，一旦病情復(fù)發(fā)，依患者情況增加到合適劑量，待病情穩(wěn)定后再緩慢減量。GC的合理使用大大提高了SLE患者的存活率。

       SLE 免疫抑制治療

       免疫抑制劑是風(fēng)濕疾病治療的一類常用藥物，其通過抑制機體異常免疫表達(dá)來控制體內(nèi)細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答，減輕組織免疫損傷，從而達(dá)到降低患者免疫力的作用，常采用聯(lián)合用藥的方式來提高療效。該類藥物治療機制包括：清除致敏淋巴細(xì)胞、清除機體異常免疫反應(yīng)中的淋巴細(xì)胞、清除非特異炎癥中的非淋巴樣細(xì)胞和抑制殘存的淋巴樣細(xì)胞的功能。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZA）、霉酸酚酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、羥氯喹（HCQ）和中藥雷公藤多苷等。

       ①環(huán)磷酰胺（CTX）。CTX是雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，可影響DNA和RNA的功能，對S期作用顯著，從而干擾 DNA 合成而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。CTX 通過抑制淋巴細(xì)胞增殖，強力作用于B細(xì)胞，也對T 細(xì)胞有毒 性作用，同時有抑制體液免疫與細(xì)胞免疫的功能。其對SLE的治療特別是LN有良好療效，但烷化劑存在骨髓抑制、感染、性腺抑制或增加腫瘤風(fēng)險等不良反應(yīng)。長期大劑量的 CTX 治療正在逐步被 GC和 CTX 聯(lián)合使用或序貫使用免疫抑制劑所替代。

       ②硫唑嘌呤（AZA）。AZA 是嘌呤類似物，其代謝產(chǎn)物巰嘌呤能干擾嘌呤合成，并有細(xì)胞毒作用，可以抑制細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，通過多種途徑抑制核酸的生物合成，從而阻止參與免疫識別和免疫放大的細(xì)胞的增生；其次向DNA 鏈內(nèi)摻入硫代嘌呤類似物可導(dǎo)致 DNA 破壞。臨床上 AZA 大多用于輕中型SLE患者，以減少GC的使用劑量，也用于LN中CTX 的替代治療。AZA 對 LN 患者在臨床緩解，鞏固療效、減少復(fù)發(fā)的療效顯著。

       ③霉酸酚酯（MMF）。MMF可抑制嘌呤從頭合成途徑，但不影響補救途徑的嘌呤合成，從而抑制淋巴細(xì)胞活化，抑制生成 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及抗體，減少血小板破壞，其獨特的免疫抑制作用使其不發(fā)生骨髓和性腺抑制，有較高安全性。MMF 還針對糖蛋白的轉(zhuǎn)化起到抑制作用，能使 T 細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附力下降，還有減少巨噬細(xì)胞的和抑制血管平滑肌增生等作用。研究認(rèn)為 MMF 可減少沉積于腎 臟的免疫復(fù)合物，對減輕腎 臟損害有一定緩解作用。

       ④甲氨蝶呤（MTX）。MTX作為二氫葉酸還原酶抑制劑，可阻礙嘌呤正常合成，從而影響胸腺嘧啶合成，其作用于細(xì)胞分裂的 S 期，抑制 DNA 的生物合成，并發(fā)揮一定的抗炎作用。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，MTX還有免疫介導(dǎo)的藥敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅瘙癢、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害等，嚴(yán)重者發(fā)生骨髓抑制，可并發(fā)感染甚至死亡，患者用藥安全性較差。

       ⑤鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)。CNI包括環(huán)孢素和他克莫司。CNI 主要抑制T淋巴細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶，通過抑制活化T細(xì)胞核因子與 DNA 結(jié)合從而抑制白細(xì)胞介素 IL-2 的表達(dá)。IL-2 對 T細(xì)胞存活和分化起關(guān)鍵作用，CNI 通過降低 IL-2 表達(dá)而抑制 T 細(xì)胞功能。因?qū)α馨图?xì)胞的作用具有選擇性，故CNI 并無骨髓和性腺抑制作用。他克莫司對LN的療效不劣于MMF，而聯(lián)合小劑量激素和MMF 治療 LN 療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺脈沖方案。歐洲SLE 治療指南推薦對嚴(yán)重腎病綜合征或療效不佳的LN，可加用小劑量CNI。

       ⑥羥氯喹（HCQ）。HCQ是臨床治療常用的抗瘧藥，常與免疫抑制劑聯(lián)合用藥，它的藥理機制包括抗炎和免疫調(diào)節(jié)。多倫多SLE 研究團隊的一項研究表明，在疾病的前5年，超過60%的時間使用抗瘧藥治療可減少SLE發(fā)病次數(shù)，降低損傷累積范圍和GC累積用量。HCQ 引起的堿化可導(dǎo)致溶酶體的膨脹和空泡化，進而抑制了溶酶體功能，包括酶的釋放、受體再循環(huán)、質(zhì)膜修復(fù)、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和能量代謝。這類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用是由免疫抑制、抗炎、抗凝、光保護等機制介導(dǎo)的，通過免疫調(diào)節(jié)有助于維持代謝平衡、保護臟器、改善SLE 活動性及降低病死率和感染等并發(fā)癥的出現(xiàn)。《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》建議GC聯(lián)合 HCQ治療效果不佳或無法將激素劑量調(diào)整至相對安全劑量以下的患者應(yīng)聯(lián)合使用免疫抑制劑。

       ⑦雷公藤多苷。雷公藤多苷是抗炎免疫調(diào)節(jié)的中藥提取物，可阻斷5-羥色胺、組胺、前列腺素 E2產(chǎn)生，從而抑制炎性反應(yīng)，阻斷炎性介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)，還可抑制 IL-2 產(chǎn)生及其受體效應(yīng)，誘導(dǎo)已活化淋巴細(xì)胞凋亡，對 SLE 炎性反應(yīng)早期血管通透性增高、滲出水腫有明顯抑制作用。在免疫調(diào)節(jié)方面，雷公藤多苷還能直接抑制亢進的 B 細(xì)胞功能，達(dá)到輔助治療 SLE，明顯改善患者免疫功能的作用。

       靶向藥物

       近年來，隨著醫(yī)藥研究突飛猛進，各種靶向藥物相繼出現(xiàn)，主要包含兩大類，分別為生物制劑和小分子靶向藥物，其主要機制包括抑制B和T淋巴細(xì)胞的活化，阻斷免疫細(xì)胞間的相互作用，以及抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。靶向藥物可以作用于特定的病變部位，通過增加目標(biāo)局部的藥物濃度來減輕藥物對正常組織和細(xì)胞的毒 性作用，也提高了治療的特異性。

       ①靶向B淋巴細(xì)胞

       貝利木單抗已于2011年獲得 FDA 和歐洲藥品監(jiān)管局（EMA）正式批準(zhǔn)，成為首 個獲批用于SLE 治療的靶向藥物。B淋巴細(xì)胞激活因子（BAFF）是一種腫瘤壞死因子（TNF）樣細(xì)胞因子，支持 B細(xì)胞在不同發(fā)育階段的生存和分化。貝利木單抗的作用靶點是與其有較高親和力的BAFF，藥物的結(jié)合將影響B(tài)AFF作用于B細(xì)胞表面上的受體，抑制B細(xì)胞的增殖、分化及血清中自身抗體的生成。研究表明，貝利木單抗可明顯減緩 SLE 的疾病活動度，減少潑尼松和GC的用量，但長期服用此藥有增加抑郁癥的風(fēng)險。

       利妥昔單抗（RTX）是一種選擇性靶向B細(xì)胞特異性表面分子CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，CD20是一種局限于B細(xì)胞譜系的細(xì)胞表面蛋白，它首先在骨髓中的早期前B細(xì)胞階段表達(dá)，并在B細(xì)胞發(fā)育過程中持續(xù)存在，直到最終分化為漿細(xì)胞RTX治療SLE 可以通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)和補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，B細(xì)胞的不斷消耗，自身免疫對機體的損傷不斷減弱。因CD20不在造血干細(xì)胞、正常漿細(xì)胞和其他正常的組織中出現(xiàn)，所以RTX可有效避免廣泛的免疫抑制，提高了用藥的安全性。盡管缺乏試驗證據(jù)，但許多觀察性研究顯示了RTX在治療難治性LN和嚴(yán)重非腎性SLE方面的療效。

       Anifrolumab是一種在研的針對 Ⅰ 型干擾素（IFN）受體亞基1的人單克隆抗體，SLE 患者體內(nèi) Ⅰ 型IFN基因標(biāo)志升高明顯，而Ⅰ 型IFN是參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子。因此，Anifrolumab可通過阻斷所有Ⅰ型IFN的活性，用于SLE 的治療。目前，該單抗藥物處于治療SLE關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示 Anifrolumab組患者的不良事件包括呼吸道感染、鼻咽炎、輸液相關(guān)反應(yīng)，不良事件的發(fā)病例數(shù)低于安慰組，還有GC減量情況和皮膚病的嚴(yán)重程度均優(yōu)于服用安慰劑。

       ②靶向T淋巴細(xì)胞

       阿巴西普是一種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的藥物，它是由一種白細(xì)胞分化抗原CTLA-4和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)融合的免疫球蛋白IgG1的Fc區(qū)組成的融合蛋白，可通過中斷 CD80/CD86與CD28的相互作用來調(diào)節(jié)T細(xì)胞共刺激分子。阿巴西普可阻斷信號通路，使得T細(xì)胞不能被激活。雖然阿巴西普對 SLE 治療的臨床試驗并未得到陽性結(jié)果，抗 CD40L單克隆抗體在 SLE 的Ⅱ期臨床試驗中也顯示無效，但從阿巴西普治療SLE患者的安全性來看，在難治性病例中，此藥可視為一種備用選擇。

       ③靶向細(xì)胞因子

       西伐木單抗（Sifalimumab）是一種人源性抗IFN-α抗體，最近一項Ⅱb期臨床試驗表明，Sifalimumab在中度至重度活動性SLE 患者中具有抑制IFN基因表達(dá)的作用，患者的疾病活動度和關(guān)節(jié)損傷得以緩解。除干擾素α外，其他細(xì)胞因子也在SLE 的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)IL-12可促進T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞 1 ( helper T cell-1 Th1) 分化，而IL-23 則促進Th17分化，針對IL-12/IL-23的烏司奴單克隆抗體在SLE的Ⅱ期臨床研究取得了陽性結(jié)果。另有研究發(fā)現(xiàn)，不阻斷細(xì)胞因子而直接給予細(xì)胞因子也可用于治療 SLE，如最近報道小劑量 IL-2 能提高調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞比例而治療SLE。

       ④靶向細(xì)胞內(nèi)信號通路

       Ⅰ型干擾素在SLE 發(fā)病機制中具有重要作用，而JAK /STAT 信號傳導(dǎo)通路是Ⅰ型干擾素的主要信號通路，所以阻斷 JAK /STAT 通路即可阻斷Ⅰ型干擾素的作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，JAK /STAT 通路在LN 駐留腎 臟 T 細(xì)胞的維持中發(fā)揮重要作用，JAK抑制劑托法替布能抑制此類 T 細(xì)胞功能，減輕蛋白尿和腎損害。目前已有多種JAK 抑制劑在臨床上用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，但其能否用于治療 SLE 的證據(jù)尚不足。巴瑞替尼在SLE 的Ⅱ期臨床研究中也取得了較好療效，而Ⅲ期臨床試驗仍在進行中。小規(guī)模觀察性研究發(fā)現(xiàn)托法替布對SLE 患者的皮疹和關(guān)節(jié)炎具有一定療效。脾 臟酪氨酸激酶抑制劑等能顯著減輕狼瘡小鼠皮膚和腎 臟病變。

       參考資料

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       [2]柴富,王春芳.系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)藥物治療的研究進展[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2022,19(10):1423-1427.

       [3]楊念生.系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物治療發(fā)展趨勢[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志,2020,11(03):247-251.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。