BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，促進(jìn)B細(xì)胞成熟并產(chǎn)生抗體。因此，抑制BTK信號(hào)通路，能夠阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的多個(gè)下游信號(hào)傳導(dǎo)以及細(xì)胞因子和致病性自身抗體的釋放。
目前全球共有6款BTK抑制劑獲批上市，從機(jī)制上分為兩大類(lèi)：一是不可逆抑制劑，與BTK蛋白口袋里ADP結(jié)合內(nèi)的半胱氨酸殘基（Cys481）共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致其活性完全抑制，治療作用較強(qiáng)，但在高濃度下存在一定的脫靶毒性，包括第一代的伊布替尼（艾伯維/強(qiáng)生），第二代的阿可替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟(jì)神州）、tirabrutinib（吉利德/小野制藥）和奧布替尼（諾誠(chéng)健華）；二是可逆抑制劑，即“暫時(shí)”阻斷靶蛋白，犧牲一定的療效以提升藥物的安全性，包括第三代的pirtobrutinib（禮來(lái)）。
當(dāng)前BTK抑制劑的適應(yīng)癥大多集中于血液瘤領(lǐng)域，由于在該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)已非常激烈，因此一些藥企開(kāi)始將目光投向BTK抑制劑的另一片應(yīng)許之地：自身免疫性疾病領(lǐng)域。其中，多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）領(lǐng)域是藥企們爭(zhēng)相布局的方向。
MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。由于MS潛在的發(fā)病機(jī)制可能是免疫系統(tǒng)攻擊引起炎性和神經(jīng)退行性病變，因此患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)部位均可受累，臨床表現(xiàn)多樣。常見(jiàn)癥狀包括視力下降、復(fù)視、肢體感覺(jué)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。作為一種終身、進(jìn)行性、致殘性疾病，MS目前還沒(méi)有治愈的方法。
目前全球共4款BTK抑制劑正在開(kāi)展針對(duì)MS的III期臨床試驗(yàn)，包括羅氏的fenebrutinib、默克的evobrutinib、賽諾菲的tolebrutinib以及諾華的Remibrutinib。
羅氏fenebrutinib
Fenebrutinib是羅氏研發(fā)的一款非共價(jià)BTK抑制劑，具有阻斷BTK功能的作用，臨床前數(shù)據(jù)表明，fenebrutinib具有很強(qiáng)的活性和高度選擇性，其對(duì)BTK的選擇性是其他激酶的130倍。
在治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）的II期FENopta研究中，fenebrutinib取得了積極結(jié)果。這項(xiàng)全球范圍內(nèi)的、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)共有109例18至55歲的RMS患者參與。研究結(jié)果顯示，使用fenebrutinib治療的患者新發(fā)T1病灶數(shù)量顯著減少，新發(fā)或擴(kuò)大T2病灶數(shù)量也有明顯降低。此外，接受fenebrutinib治療的患者中出現(xiàn)新發(fā)T1病灶、新發(fā)或擴(kuò)大T2病灶的比例要低于安慰劑組。
不過(guò)在針對(duì)RMS的III期FENhance研究中，觀察到了兩例肝轉(zhuǎn)氨酶升高并伴有膽紅素升高的病例，提示肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。兩名患者均無(wú)癥狀，停藥后指標(biāo)恢復(fù)正常。鑒于此，針對(duì)RMS的III期FENhance I試驗(yàn)在美國(guó)的新入組工作已暫停；在美國(guó)以外國(guó)家/地區(qū)的入組工作仍在繼續(xù)。
默克evobrutinib
Evobrutinib是默克研發(fā)的一款口服CNS滲透性BTK抑制劑，被開(kāi)發(fā)作為RMS的潛在治療方案。2023年4月12日，默克宣布FDA對(duì)Evobrutinib的III期試驗(yàn)進(jìn)行了部分臨床擱置，包括剛開(kāi)始使用Evobrutinib的新患者，及在美國(guó)用藥少于70天的患者，原因是在III期研究中發(fā)現(xiàn)兩例肝毒性病例。不過(guò)，已完成入組的III期EVOLUTION研究將繼續(xù)進(jìn)行。
然而，今年12月6日，默克卻宣布，其兩項(xiàng)III期EVOLUTION臨床試驗(yàn)顯示，與口服特立氟胺相比，Evobrutinib在降低復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者年復(fù)發(fā)率方面，沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。
賽諾菲tolebrutinib
Tolebrutinib是賽諾菲開(kāi)發(fā)的一款腦透性BTK抑制劑，主要瞄準(zhǔn)MS。2017年，賽諾菲從Principia Biopharma以高達(dá)7.65億美元引進(jìn)該藥。2022年6月，賽諾菲宣布tolebrutinib用于MS的III期研究由于肝損傷安全性問(wèn)題被FDA叫停，接受治療不到60天的參與者將停止給藥。
諾華Remibrutinib
Remibrutinib是由諾華研發(fā)的一種強(qiáng)效、高選擇性、共價(jià)BTK抑制劑，血漿半衰期短，具有良好的藥理學(xué)和安全性，目前有兩項(xiàng)對(duì)RMS的III期試驗(yàn)在進(jìn)行中。
BTK作為BCR通路的下游組成部分，在B細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、增殖分化過(guò)程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，MS免疫發(fā)病機(jī)制的核心是中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)室化的B細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，研究人員認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透BTK抑制劑治療可能會(huì)通過(guò)靶向血腦屏障兩側(cè)的免疫細(xì)胞減少M(fèi)S疾病進(jìn)展，因此，BTK抑制劑可以作為MS新的治療手段。然而由于肝損傷毒性問(wèn)題和療效問(wèn)題，目前來(lái)看，BTK抑制劑在MS領(lǐng)域還有很長(zhǎng)的路要走。
參考來(lái)源：
1.https://www.biospace.com/article/merck-kgaa-s-btk-inhibitor-fails-phase-iii-multiple-sclerosis-studies/.
2.Anthony R. Mato, M.D. et.al, Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia, N Engl J Med 2023; 389:33-44.
3.Xavier Montalban et al. Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis.?NEJM?(2019).
4.Results from the EVOLUTION clinical trials showed evobrutinib did not meet its primary endpoint of annualized relapse rate for up to 156 weeks compared to oral teriflunomide in both studies.
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