近日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥）宣布其自主研發(fā)的創(chuàng)新藥——選擇性NaV1.8抑制劑VX-548，治療疼痛性糖尿病外周神經(jīng)病變（DPN）患者的II期劑量范圍研究獲得積極結(jié)果。
在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照的II期臨床研究中，旨在評(píng)估VX-548在18至80歲患有疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的人群中的療效和安全性。結(jié)果顯示，在第12周，所有劑量的VX-548治療組數(shù)字疼痛評(píng)定量表（NPRS）上每日疼痛強(qiáng)度的周平均值相比基線變化的主要終點(diǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上達(dá)到顯著且具有臨床意義的降低。VX-548在研究中測(cè)試的所有劑量下通常耐受性良好。大多數(shù)不良事件（AE）為輕至中度，沒有與VX-548相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。
另外，VX-548用于治療急性疼痛的三項(xiàng)III期試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)會(huì)在2024年第一季度公布，該適應(yīng)癥已獲FDA快速通道資格與突破性療法認(rèn)定。此前在今年8月份公布的兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，VX-548在分別治療腹壁整形手術(shù)和拇囊炎切除手術(shù)（bunionectomy）后急性疼痛試驗(yàn)中，VX-548療效皆優(yōu)于安慰劑。
Nav1.8靶點(diǎn)開啟疼痛治療新紀(jì)元
痛覺是指身體組織受到實(shí)際或者潛在破壞所產(chǎn)生的感覺，并且其常常伴有不愉快的情緒或身體癥狀，是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，也是臨床上的常見癥狀之一。鎮(zhèn)痛，一直以來都面臨廣泛的臨床需求。
據(jù)《中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展報(bào)告（2020）》數(shù)據(jù)，我國(guó)有超過3億人正在遭受慢性疼痛，且正以每年1000-2000萬的速度增長(zhǎng)，疼痛已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后第三大健康問題。盡管疼痛人群規(guī)模巨大，但中國(guó)衛(wèi)計(jì)委公布的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)疼痛患者就診率不足10%，而現(xiàn)階段醫(yī)療資源的供給也遠(yuǎn)無法滿足龐大的疼痛患者群體需求。
當(dāng)前對(duì)于慢性疼痛來說，主要以藥物治療為主。這些鎮(zhèn)痛藥主要包括阿 片類藥物和非甾體類抗炎藥。其中阿 片類藥物是中度和重度疼痛的主流緩解藥物。它的核心作用機(jī)制是通過與阿 片受體結(jié)合，減少疼痛信號(hào)的傳遞和感知，對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)起到疼痛緩解作用。比較常見的受體包括μ受體、κ受體、δ受體等臨床上常用的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。由于在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他部位也存在阿 片受體，因此在使用阿 片類藥物后會(huì)同時(shí)激動(dòng)其他部位的阿 片受體，從而產(chǎn)生如便秘、呼吸抑制和成癮等副作用。長(zhǎng)期使用易引起藥物濫用等問題。而非甾體類藥物鎮(zhèn)痛效果有限，因此，鎮(zhèn)痛領(lǐng)域亟需更安全、更有效的鎮(zhèn)痛藥物。
VX-548是一種選擇性NaV1.8抑制劑，NaV1.8是一種主要表達(dá)于傷害感受神經(jīng)元上的河豚毒素不敏感型鈉通道，在外周神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，是疼痛治療的高選擇性作用靶點(diǎn)。Nav1.8抑制劑通過阻斷Nav1.8通道，阻滯痛覺信號(hào)由外周神經(jīng)系統(tǒng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，解鎖全新的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制。
而且，由于Nav1.8不參與中樞神經(jīng)相關(guān)的活動(dòng)，因此Nav1.8抑制劑不會(huì)存在類似阿 片類藥物的成癮性問題，也不會(huì)對(duì)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等功能產(chǎn)生影響。所以，近年來Nav1.8已成為非成癮性鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)冉冉升起的明星靶點(diǎn)。
VX-548對(duì)NaV1.8具有高達(dá)30000倍的亞型選擇性，并選擇性產(chǎn)生抑制效應(yīng)，安全性方面表現(xiàn)良好，在提供更好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，可以避免成癮等副作用。因此，Nav1.8抑制劑有潛力成為鎮(zhèn)痛賽道的新希望。如果VX-548后續(xù)能夠證明這一靶點(diǎn)的可行性，無疑將大大提振對(duì)于新型鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的信心。
Nav1.8抑制劑，國(guó)內(nèi)布局情況
我國(guó)止痛藥行業(yè)發(fā)展較全球略晚，早期用藥市場(chǎng)主要依賴進(jìn)口。近年來中國(guó)藥企在政策鼓勵(lì)下針對(duì)止痛藥潛在副作用進(jìn)行改良，同時(shí)在Nav1.8賽道上走在前面的本土藥企如下。
恒瑞醫(yī)藥HRS-4800
恒瑞醫(yī)藥的Nav1.8阻滯劑HRS-4800于2021年在國(guó)內(nèi)獲批開展臨床試驗(yàn)，用于阻生齒拔除術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究，目前處于II期臨床階段。
濟(jì)民可信JMKX000623
JMKX000623是濟(jì)民可信子公司上海濟(jì)煜醫(yī)藥研發(fā)的一款高選擇性Nav1.8阻滯劑，在多個(gè)臨床前動(dòng)物疼痛模型中，JMKX000623均顯示出顯著的鎮(zhèn)痛作用，并可減少阿 片類鎮(zhèn)痛藥物的用量，有望同時(shí)開發(fā)急性疼痛和慢性疼痛適應(yīng)癥。同時(shí)因高選擇性，JMKX000623可減少目前臨床上已上市鎮(zhèn)痛藥物的各種不良反應(yīng)。JMKX000623于2022年在國(guó)內(nèi)獲批開展臨床試驗(yàn)，擬定適應(yīng)癥為疼痛。
海博為藥業(yè)HBW-004285
海博為藥業(yè)研發(fā)的Nav1.8抑制劑HBW-004285，憑借其體內(nèi)外良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果、良好的選擇性和安全性以及不需要前藥修飾就可成藥的顯著優(yōu)勢(shì)，躋身全球Nav1.8抑制劑藥物研發(fā)的第一梯隊(duì)。HBW-004285在臨床前頭對(duì)頭對(duì)比研究中較陽性對(duì)照物顯示出突出優(yōu)勢(shì)，并于今年4月在國(guó)內(nèi)獲批開展臨床試驗(yàn)，擬用于急/慢性疼痛的治療。
費(fèi)米子科技FZ008-145
廣州費(fèi)米子科技的FZ008-145是一款高選擇性第二代Nav1.8抑制劑，具有強(qiáng)效、非成癮性鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢(shì)。今年10月，F(xiàn)Z008-145已向CDE遞交IND申請(qǐng)。
目前慢性疼痛的治療仍然是很棘手的問題，以Nav1.8為靶標(biāo)研發(fā)的新型慢性疼痛鎮(zhèn)痛藥逐漸受到藥理研究者和臨床工作者的廣泛重視，這為無成癮性鎮(zhèn)痛藥的研究指出了新的發(fā)展方向。若VX-548能在后續(xù)研究中取得成功，鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)將迎來大變革。
主要參考資料：
1、https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-phase-2-study-vx-548-treatment.
2、《“3億疼痛患者，4000億市場(chǎng)”，一文深度了解止痛藥行業(yè)》頭豹，?2023-11-17.
3、https://www.orion.fi/en/Orion-group/media/press-releases/2022/orion-enters-into-exclusive-agreement-with-jemincare-for-novel-non-opioid-drug-candidate-for-the-treatment-of-pain/?epieditmode=true.
4、https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-publication-vx-548-positive-phase-2-proof.
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