2月26日，Neomorph公司宣布，與諾和諾德（Novo Nordisk）已達成協(xié)議，雙方將開展多靶點合作，以發(fā)現(xiàn)用于心臟代謝和罕見疾病的新型分子膠降解劑。潛在交易總金額14.6億美元。
根據(jù)協(xié)議條款，Neomorph將領(lǐng)導(dǎo)針對選定靶點的發(fā)現(xiàn)和臨床前活動，而諾和諾德有權(quán)獨家進行進一步的臨床開發(fā)和化合物的商業(yè)化。
Neomorph成立于2020年，是一家通過發(fā)現(xiàn)針對"不可成藥"靶點的創(chuàng)新療法來解決人類健康問題的生物技術(shù)公司。其團隊由蛋白質(zhì)降解和分子膠領(lǐng)域的行業(yè)領(lǐng)先專家組成。2022年，Neomorph曾被生物醫(yī)藥行業(yè)知名媒體BioSpace評選為2022年度新一代生物新銳公司。
對于諾和諾德來說，近百年時間里，都在糖尿病領(lǐng)域不斷深耕，并順利延展至肥胖領(lǐng)域。從去年開始，諾和諾德在挖掘其核心產(chǎn)品GLP-1潛力的同時，也在大力布局慢病領(lǐng)域。
本次交易，是諾和諾德對靶向蛋白降解領(lǐng)域的首次入局。目前，該領(lǐng)域研究進展如何？
靈感來自于"反應(yīng)停"事件
上世紀60年代，德國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種可以治療孕吐的"神藥"--沙利度胺，業(yè)界在只做了300人臨床試驗的情況下，便將沙利度胺推入歐洲市場，并稱無毒副作用，商品名為反應(yīng)停。
幾年后，歐洲醫(yī)生發(fā)現(xiàn)本地區(qū)畸形嬰兒（海豹肢畸形）的出生率明顯上升--沙利度胺出事了。
1961年，沙利度胺緊急撤市。反應(yīng)停的故事到此為止，但是沙利度胺的故事還在繼續(xù)。后來的研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺致畸機制也與分子膠的特性有關(guān)：沙利度胺可以將負責胎兒四肢發(fā)育的關(guān)鍵蛋白質(zhì)SALL4與CRBN以糊狀方式黏合在一起，促使SALL4蛋白質(zhì)降解，從而導(dǎo)致胎兒發(fā)育畸形。沙利度胺就是最早的靶向蛋白降解藥物。
在研究人員闡明了沙利度胺作為分子膠降解劑的作用機制后，這一領(lǐng)域逐漸興起。
分子膠的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)
分子膠（molecular glue）是一類介導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）的小分子化合物，其通過修飾泛素連接酶表面，促進或誘導(dǎo)E3泛素連接酶與靶蛋白之間發(fā)生PPI，使靶蛋白泛素化進而降解。
傳統(tǒng)的藥物設(shè)計通常需要找到蛋白質(zhì)上的可靶向位點，而分子膠則不受這一限制。另外與同樣是利用泛素化蛋白酶體通路進行蛋白降解的PROTAC相比，分子膠的分子量較?。]有l(wèi)inker），增加了口服生物利用度，并改善了細胞透膜性，在成藥性方面，分子膠要優(yōu)于PROTAC。
但是分子膠研發(fā)尚缺乏系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)手段和合理設(shè)計策略，因此無法像PROTAC一樣可以通過各組分大規(guī)模篩選獲得，因此目前分子膠類藥物研發(fā)仍處于初期階段，除去被偶然發(fā)現(xiàn)的已上市度胺類藥物（沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺）外，就只有尚在臨床階段的產(chǎn)品。
多家MNC一舉進入分子膠賽道
雖然分子膠研發(fā)困難重重，但并不能阻擋制藥巨頭們進軍該領(lǐng)域的決心。近年來，分子膠賽道有崛起之勢。
2020年12月，勃林格殷格翰（BI）宣布與Proxygen合作。Proxygen是一家專注于分子膠研發(fā)的公司，其開發(fā)了一種高度通用的分子膠降解劑發(fā)現(xiàn)引擎，有望改變分子膠類藥物的發(fā)現(xiàn)過程，促進分子膠的發(fā)展，這種不依賴蛋白酶的篩選方法可以針對難以靶向或不可成藥的靶標，進行大規(guī)模特異性地鑒定分子膠降解劑。
BI與Proxygen合作，旨在開發(fā)針對各種致癌靶標的分子膠降解劑。2022年6月和2023年4月，德國默克、默沙東分別與Proxygen達成合作，基于Proxygen的分子膠發(fā)現(xiàn)平臺，進行新型分子膠降解劑的規(guī)模化開發(fā)。
2023年9月，羅氏旗下的基因泰克與Orionis Biosciences達成合作，基因泰克將使用Orionis的藥物發(fā)現(xiàn)平臺Allo-Glue，來發(fā)現(xiàn)針對疾病靶點的分子膠降解劑。Allo-Glue發(fā)現(xiàn)的分子膠可以改變細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的形式和功能，從而重新編程它們與其他蛋白質(zhì)相互作用的模式，進而降解目標蛋白或調(diào)節(jié)目標功能。
國內(nèi)方面，諾誠健華、正大天晴、康樸生物、達歌生物、格博生物等布局的分子膠產(chǎn)品也紛紛進入了臨床。諾誠健華自主研發(fā)的新型分子膠靶向蛋白降解劑ICP-490可以克服前幾代免疫調(diào)節(jié)劑的耐藥性，能夠通過調(diào)節(jié)免疫增強多種單抗藥物療效；康樸生物的分子膠已在1b期研究中取得積極結(jié)果。
就現(xiàn)狀來看，分子膠領(lǐng)域仍是一個比較前沿的方向，具有廣闊的前景。目前仍存在不少挑戰(zhàn)，如缺乏合理的設(shè)計策略、內(nèi)在分子機制有待進一步了解等。但這一賽道已在蓄力中，未來值得期待。
主要參考來源：
1、Neomorph官網(wǎng)
2、Dong, G., 2021. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. Journal of Medicinal Chemistry 64.
3、Biospace:Genentech Doubles Down with Orionis Deal Worth up to $2B for Glue Degraders.
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