拜托，你可是無菌藥啊！
當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月27日，F(xiàn)DA發(fā)布一則483警告信。就這封警告信撰寫過程而言，可能有句成語"罄竹難書"會(huì)持續(xù)在檢查員腦中回蕩。
圖源FDA
基于2023年8月份的現(xiàn)場(chǎng)檢查，該藥企從多個(gè)角度均不符合要求。
一、設(shè)備和設(shè)施設(shè)計(jì)缺陷
我們知道藥企采購一些設(shè)備是要寫URS的，直接按照標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品做的，未必適合你的工藝。但在檢查該藥企后，F(xiàn)DA表示其無菌加工的生產(chǎn)線上對(duì)應(yīng)的設(shè)備，屬于人員勞動(dòng)密集型的，批量生產(chǎn)中本應(yīng)減少人為操作，畢竟人員本身就是顆粒塵埃、微生物的發(fā)生體。所以一般來說，無菌制劑的灌裝區(qū)域都是以兩個(gè)人操作為主。而企業(yè)現(xiàn)有的設(shè)計(jì)，有工序會(huì)讓產(chǎn)品處于無遮擋的開放狀態(tài)下，而且還有一些臨時(shí)的管路拼接，其中只有一部分管路可以經(jīng)過滅菌處理。所以既違反了一些無菌技術(shù)規(guī)則，又會(huì)讓產(chǎn)品不斷暴露在無適當(dāng)保護(hù)的環(huán)境中，有很大的污染風(fēng)險(xiǎn)。
此外關(guān)鍵區(qū)域的氣流鑒定不足，只監(jiān)測(cè)了靜態(tài)下的流向，沒有囊括動(dòng)態(tài)時(shí)的監(jiān)測(cè)，不確定是不是適用于無菌工藝。
二、環(huán)境監(jiān)測(cè)頻率及后續(xù)處理不足
一般來說，非最終滅菌的無菌制劑，其灌裝配制等工序，是需要有環(huán)境空氣檢測(cè)的，比如沉降菌、浮游菌、塵埃粒子等等。且有人員手部采樣，看其手部微生物污染狀況。又因?yàn)槠桨迮囵B(yǎng)基相對(duì)較薄，水分有限，為了后續(xù)的微生物培養(yǎng)，會(huì)在采樣結(jié)束后，盡快蓋上蓋子。如果在關(guān)鍵區(qū)域有微生物滋生，也要對(duì)應(yīng)的進(jìn)行其種類鑒定。
但企業(yè)環(huán)境空氣的微生物監(jiān)測(cè)以及對(duì)操作人員的監(jiān)測(cè)，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到要求的頻率。在生產(chǎn)過程中，缺乏動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。而且平板培養(yǎng)基長(zhǎng)時(shí)間暴露在環(huán)境中，無法保證后續(xù)的微生物培養(yǎng)能正常長(zhǎng)出菌，換句話說，長(zhǎng)期暴露在空氣中，培養(yǎng)基表面會(huì)脫水干燥。最起碼太干燥了，不利于微生物在培養(yǎng)基表面生長(zhǎng)，可能造成假陰性的結(jié)果。
對(duì)于已經(jīng)環(huán)境中分離出來的微生物，未做菌種鑒定。這樣一來，無法提供關(guān)于潔凈區(qū)微生物群落的有效數(shù)據(jù)。
圖源FDA
三、數(shù)據(jù)分析能力欠缺
我們知道數(shù)據(jù)的獲取，是為了分析風(fēng)險(xiǎn)收益，所以取得了數(shù)據(jù)后，對(duì)應(yīng)的分析非常重要。但企業(yè)明顯是缺乏對(duì)應(yīng)的分析能力，因?yàn)樵撍幤蟊硎具^去的兩年對(duì)于環(huán)境監(jiān)測(cè)、人員監(jiān)控、無菌測(cè)試、原輔料檢測(cè)等多個(gè)因素，從未出現(xiàn)過偏差。而經(jīng)過FDA人員的分析，已經(jīng)在歷史數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了五十多次的微生物偏差。再加上沒有對(duì)微生物做鑒定，所以總體的可靠性就不可靠。應(yīng)該對(duì)環(huán)境微生物鑒定到"屬"或者"種"，才能對(duì)于后續(xù)的一些微生物偏差有所把控。
四、人員操作或防護(hù)，達(dá)不到無菌要求
在無菌區(qū)域是不得裸露皮膚的，但檢查員發(fā)現(xiàn)企業(yè)在無菌區(qū)有人員未按要求佩戴護(hù)目鏡，且人員皮膚有觸碰到打開的產(chǎn)品容器。不經(jīng)常對(duì)戴上的手套消毒，在無菌處理線設(shè)備下方用手和膝蓋爬行。
五、質(zhì)量部門能力或者人員不足
本身藥企質(zhì)量部有批準(zhǔn)或者否決某一原輔料的權(quán)限，但公司沒有讓質(zhì)量部行使其權(quán)限，也就造成了很多問題，說明該企業(yè)的質(zhì)量體系是有巨大缺陷的。
所以FDA直接有個(gè)建議，"請(qǐng)個(gè)顧問來指導(dǎo)一下吧。"
圖源FDA
至少要讓顧問進(jìn)行兩年的審計(jì)評(píng)估，來加以改進(jìn)。估計(jì)企業(yè)會(huì)接納這個(gè)要求，畢竟已經(jīng)不能給美國(guó)供貨了，話說做到這份上，還能在醫(yī)藥界存活那么久，也算得上是一種奇跡。
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