2024年3月4日，致力于為嚴(yán)重代謝性疾病患者開發(fā)治療方案的Akero Therapeutics公布了旗下在研藥物Efruxifermin（EFX），治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，曾稱為NASH）的IIb期HARMONY最新數(shù)據(jù)。
Efruxifermin是基于天然FGF21的生物活性譜設(shè)計(jì)的一款FGF21類似物，通過融合Fc延長其半衰期，同時(shí)替換了FGF21序列中的某些氨基酸。
成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）是一組結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)超家族，共有22個(gè)成員。FGF21作為其中一員，可以作用于不同的FGFR，介導(dǎo)對(duì)脂肪組織代謝的直接自分泌作用，減少肝臟脂肪和炎癥，逆轉(zhuǎn)纖維化，增加胰島素敏感性并改善脂蛋白，從而治療MASH。
Efruxifermin由安進(jìn)原研，2018年6月，Akero以1.2億美元的總交易額，從安進(jìn)獲得了Efruxifermin的全部權(quán)益。
2022年9月，Akero曾宣布Efruxifermin治療MASH的IIb期HARMONY研究初步數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示研究達(dá)到了首 個(gè)主要終點(diǎn)。具體而言，第24周時(shí)，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg劑量組均達(dá)到了改善肝臟纖維化的主要終點(diǎn)，分別有39%和41%的患者實(shí)現(xiàn)了纖維化改善≥1級(jí)且MASH沒有惡化，而安慰劑組這一比例為20%。
此次公布的數(shù)據(jù)顯示，Efruxifermin在1級(jí)纖維化（F1）改善且MASH沒有惡化的主要終點(diǎn)中，實(shí)現(xiàn)了持續(xù)改善。具體而言，第96周時(shí)，28mg和50mg劑量組的響應(yīng)率分別提升至46%（p=0.07）與75%（p<0.001），高劑量組數(shù)據(jù)達(dá)到安慰劑組24%的三倍以上。
在F2改善且MASH沒有惡化的組織學(xué)額外終點(diǎn)中，28mg和50mg劑量組達(dá)到了安慰劑組3%的10倍以上。Efruxifermin的積極數(shù)據(jù)，使得Akero股價(jià)上漲11.72%。
首 款創(chuàng)新藥即將"撞線"，MASH迎收獲元年
MASH是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）的嚴(yán)重類型，被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細(xì)胞損傷，伴有或者不伴有纖維化。由于MASH階段慢性炎癥和肝纖維化將造成患者肝臟不可逆受損，被認(rèn)為是進(jìn)展成肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌等終末期肝病的關(guān)鍵階段。
由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，MASH自1980年被發(fā)現(xiàn)以來，至今全球尚未有NASH治療藥物獲得FDA、歐洲EMA的批準(zhǔn)。吉利德、諾華、輝瑞、Intercept、Genfit等大小藥企紛紛折戟于此。
不過，MASH藥物研發(fā)似乎要迎來收獲元年。2023年12月，Madrigal宣布其在研藥物Resmetirom治療MASH的III期MAESTRO研究達(dá)到了雙重主要終點(diǎn)。
Resmetirom 是一種口服小分子甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動(dòng)劑。在人體生長過程中，甲狀腺激素需要通過THR介導(dǎo)，來發(fā)揮生長發(fā)育、代謝調(diào)節(jié)等作用。其中THR-β 亞型受體在肝臟中主要負(fù)責(zé)脂代謝調(diào)節(jié)，在降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯的同時(shí)，還通過促進(jìn)脂肪酸分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性，減少脂肪肝的產(chǎn)生。
在III期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，80 mg和100 mg Resmetirom治療52周均能使MASH消退并改善纖維化，且用藥期間患者耐受性良好。根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，Resmetirom 已獲得FDA的加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審批認(rèn)定，其PDUFA日期定于2024 年 3 月 14 日。如果通過審批，Resmetirom 將成為 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)治療 NASH 的藥物。
若成功獲批，Resmetirom將會(huì)成為第一款獲得FDA批準(zhǔn)的MASH藥物。這場(chǎng)持續(xù)了40多年的困局，終于要迎來勝利的曙光。
另一款研發(fā)進(jìn)度較快的MASH治療藥物是Viking Therapeutics的VK2809。這也是一款THR-β激動(dòng)劑。在治療MASH的IIb期臨床（Voyage研究）中，獲得積極頂線數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，VK2809（1~10mg）組患者的中位肝臟脂肪含量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg組平均肝臟脂肪含量也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。而且VK2809組肝臟脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達(dá)84.9%。
目前全球大約有14款THR-β激動(dòng)劑正在開發(fā)NASH適應(yīng)癥。除了THR-β外，默沙東、禮來、諾和諾德等MNC的GLP-1產(chǎn)品在NASH治療上也表現(xiàn)出了非常優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，其中個(gè)別產(chǎn)品的肝臟脂肪降低數(shù)據(jù)甚至優(yōu)于Resmetirom。
眼下，MASH已成為世界性的衛(wèi)生保健問題，也是一個(gè)日益嚴(yán)重的流行病，存在著巨大的未滿足需求。MASH目前影響著全球超過1.15億人，到2030年，這一數(shù)字將達(dá)到3.57億人。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球MASH藥物市場(chǎng)達(dá)到19億美元，到2030年，其市場(chǎng)規(guī)模將增長到322億美元。
由于MASH的發(fā)生與脂肪酸積累、胰島素抵抗、免疫信號(hào)異常、炎癥細(xì)胞等都有關(guān)系，而且最關(guān)鍵的致病途徑仍然模糊不定。因此，其藥物研發(fā)一直困難重重。如今在經(jīng)歷了多次低谷之后，多個(gè)在研產(chǎn)品已進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段，攻克MASH的勝利曙光就在眼前。
參考來源：
1. https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(23)00109-7/fulltext.
2. Leiluo Geng et al，The therapeutic potential of FGF21 in metabolic diseases: from bench to clinic，Nat Rev Endocrinol . 2020 Aug 6. doi: 10.1038/s41574-020-0386-0. Online ahead of print.
3. https://www.fiercepharma.com/pharma/intercepts-nash-dreams-crash-after-fda-expert-panel-votes-against-ocalivas-benefit-risk.
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