3月15日凌晨，F(xiàn)DA官網(wǎng)顯示，Madrigal Pharmaceuticals開發(fā)的Resmetirom（商品名：Rezdiffra）獲加速批準上市，用于治療伴有2期至3期肝纖維化（F2-F3，中重度肝纖維化）的非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現(xiàn)稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH））患者。
40年來首 款，Resmetirom療效幾何？
MASH是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）的更晚期形式。MASH患者常常伴有脂肪變性、炎癥和肝纖維化，若不及時治療，可進一步發(fā)展為肝硬化、肝衰竭等。
針對MASH的藥物研發(fā)，已經(jīng)開展了四十多年（1980年提出這一疾?。?。遺憾的是，在Resmetirom獲批之前，尚未有一款藥物獲FDA或EMA批準上市。吉利德、輝瑞、諾華等跨國大藥企都曾是這條路上的心碎玩家。
究其原因主要有兩方面：一是MASH致病機理太過復雜。NASH的發(fā)生是由環(huán)境、遺傳、飲食和代謝等多種因素相互作用的結(jié)果，與脂肪酸累積、線粒體功能障礙、胰島素抵抗、免疫信號異常、脂質(zhì)過氧化、自由基的產(chǎn)生等多個因素有關(guān)，而最重要的致病途徑是什么還尚無定論。
另一方面，針對MASH藥物的臨床替代終點評價標準較高，長期以來FDA要求MASH新藥臨床批準要求的終點--肝纖維化改善和MASH緩解，需采用肝穿刺活檢作為評價標準。
鑒于以上兩方面原因，針對MASH的藥物研發(fā)，可以說是一個巨大的黑洞。不過，在埋葬了太多藥企的金錢和淚水后，MASH的藥物開發(fā)正在接近成功。
Resmetirom作為一款由Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的靶向肝臟甲狀腺激素受體（THR）-β的口服選擇性激動劑，能夠激活肝臟中的THR-β亞型，進而減少肝臟脂肪，并降低導致動脈粥樣硬化的血脂指標。
此次獲批主要依據(jù)一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期MAESTRO-NASH研究，該臨床試驗評估了Resmetirom治療MASH的療效和安全性。結(jié)果顯示，在MASH緩解且纖維化不惡化的主要終點上，高劑量組（100mg）、低劑量組（80mg）和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%和10%；在纖維化改善≥1級且MASH不惡化的主要終點上，三個組的發(fā)生率為26%、24%和14%；在次要終點低密度脂蛋白（LDL-C）降幅上，三個組分別為-16%、-12%和1%。
從2011年至今，針對Resmetirom已經(jīng)開展了4項III期臨床試驗，分別為MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE，以及MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究，來證明Resmetirom的有效性和安全性。
去年4月，Resmetirom獲FDA的突破性療法認定，用以治療帶有肝纖維化的MASH患者。如今終于獲得FDA加速批準，且Resmetirom的處方信息不包括肝活檢診斷要求，可謂是MASH藥物研發(fā)史上的里程碑事件。
據(jù)悉，Resmetirom目前的定價為每年47400美元，Evercore ISI分析師估計，根據(jù)無活檢要求標簽，到2030年，Resmetirom的全球銷售額可能達到約26億美元，峰值時可能達到55億美元。
后來者群狼環(huán)伺，Resmetirom能在百億藍海中分多少羹
盡管Resmetirom的獲批是一個里程碑事件，但Madrigal Pharmaceuticals的股價并未迎來想象中的暴漲。有意思的是，當天在Resmetirom獲批消息被FDA和Madrigal官方放出之前，一份來自美國肝病研究協(xié)會泄露的新聞稿提前宣布了Resmetirom批準的消息。但Madrigal否認收到FDA的通知，該肝病研究協(xié)會也就此刪掉了新聞稿。這一舉動使Madrigal的股價大跌10%。
而幾個小時后，F(xiàn)DA又官宣了Resmetirom的獲批。烏龍事件之后，第二日早晨Madrigal盤后交易漲幅僅有24.07%。似乎Resmetirom成功獲批的喜悅并未打動投資者太多，背后原因主要與Resmetirom的競爭者眾多有關(guān)。
據(jù)NASH DAY數(shù)據(jù)，全球約有超過1.15億MASH患者，2030年，這一數(shù)字將達到3.57億。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球MASH藥物市場達到19億美元，到2030年，市場規(guī)模將增長到322億美元。
巨大的市場潛力吸引了眾多藥企入局，僅THR-β激動劑，目前全球就有14款產(chǎn)品正在開發(fā)MASH適應癥。其中進度較快的是Viking Therapeutics的THR-β激動劑VK2809，也是Resmetirom的強勁對手。
去年5月，Viking公布了VK2809治療MASH的IIb期Voyage研究結(jié)果，與安慰劑組相比，VK2809（1~10mg）組患者的中位肝臟脂肪含量具有統(tǒng)計學意義的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg組平均肝臟脂肪含量也具有統(tǒng)計學意義的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。而且VK2809組肝臟脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達84.9%。
另外由于MASH發(fā)病機制的復雜性，全球在研企業(yè)通過不同作用途徑來開發(fā)治療藥物。MASH藥物根據(jù)靶點不同可以分為FXR激動劑、GLP-1R激動劑、FGF21類似物和PPAR激動劑等，均有多款藥物進入II/III期臨床。
尤其是GLP-1靶點。今年2月，禮來公布了其GLP-1/GIP雙重受體激動劑替爾泊肽（tirzepatide）關(guān)于MASH的一項II期試驗結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，接受最高劑量替爾泊肽治療的患者中，有73.9%達到試驗的主要終點，在接受治療1年后MASH癥狀消除并且肝纖維化沒有惡化，對照組這一比例為12.6%。在低劑量組中，替爾泊肽也讓51.8%的患者達到主要終點，替爾泊肽甚至可以逆轉(zhuǎn)纖維化程度。
目前，已有多款GLP-1產(chǎn)品在MASH上取得了積極結(jié)果，如諾和諾德的司美格魯肽、默沙東的efinopegdutide、Altimmune的pemvidutide。MASH很可能是GLP-1靶點繼降糖、減重后，要顛覆的下一個領域。
綜上，Resmetirom雖然在眾多競爭者中率先"撞線"，但其并未領先太多，療效也有被后來者碾壓的可能。獲批只是第一步，接下來Resmetirom能在百億藍海中分得多少蛋糕，還要看公司的商業(yè)化能力，這可能也是投資者擔心的地方。
參考來源：
1. FDA approves first MASH drug: Madrigal's Rezdiffra breaks ground in notorious biopharma graveyard；Fierce Pharma.
2. https://www.aasld.org/.
3. 西南證券，《醫(yī)藥行業(yè)專題研究：NASH藥物，百億市場下一城》
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
