就藥物研發(fā)而言，創(chuàng)新就是一切。ADC的熱度還未散去，其"胞兄"AOC就已走向臺(tái)前?？贵w寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）是指利用抗體將治療性寡核苷酸遞送至特定細(xì)胞或組織，從而減少治療患者疾病所需的藥物量以及解決不可靶向和寡核苷酸遞送問(wèn)題。
寡核苷酸與靶向配體的偶聯(lián)還可以改善寡核苷酸的藥代動(dòng)力學(xué)特性并擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。與傳統(tǒng)寡核苷酸療法相比，AOC增強(qiáng)了藥物的生物分布和改善遞送，還有助于減少寡核苷酸類藥物可能造成的血小板減少的毒性。目前這一賽道的布局藥企主要集中在海外，包括Avidity Biosciences，Dyne Therapeutics等。從企業(yè)的管線布局上，可以了解AOC藥物的研發(fā)近況。
Avidity Biosciences
Avidity Biosciences成立于2013年，位于美國(guó)加利福尼亞州，是AOC先驅(qū)。Avidity 的AOC平臺(tái)技術(shù)通過(guò)實(shí)驗(yàn)及跟蹤數(shù)據(jù)，建立了具有自主研發(fā)的AOC平臺(tái)，該平臺(tái)整合了寡核苷酸療法、RNA過(guò)程調(diào)控、抗體工程和共軛以及先進(jìn)的給藥技術(shù)，以期將寡核苷酸輸送到目標(biāo)組織。目前，公司在研管線中有三款產(chǎn)品處于臨床階段：AOC1001、AOC1020、AOC1044。
AOC1001是第一個(gè)進(jìn)入臨床的AOC藥物，用于治療 1 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (DM1)。AOC1001由靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的單抗、連接子、靶向強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白激酶（DMPK）mRNA的siRNA組成。
在I/II 期臨床中，AOC 1001實(shí)現(xiàn)了將RNA遞送到肌肉組織的目標(biāo)，所有患者的致病基因DMPK都有所下降，下降的平均幅度為45%。FDA和歐盟均已授予AOC1001用于治療DM1的孤兒藥資格認(rèn)定，且FDA已授予其快速通道資格。
AOC1020是一款由TfR1抗體與靶向DUX4 mRNA的siRNA偶聯(lián)而成的AOC藥物，被開發(fā)用于治療面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）。FSHD是一種臨床上常見的遺傳性肌肉疾病之一，由骨骼肌中DUX4基因的異常表達(dá)引起，通過(guò)一系列下游事件導(dǎo)致骨骼肌萎縮和肌肉功能受損，目前還沒有相應(yīng)治療藥物獲批。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，AOC1020可抑制DUX4 mRNA的表達(dá)，從而降低DUX4蛋白水平，減少下游基因表達(dá)。目前AOC1020正在進(jìn)行I/II期臨床研究。
AOC1044用于治療44號(hào)外顯子跳躍突變的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD），這是一種罕見的遺傳性疾病，因負(fù)責(zé)生成肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的基因發(fā)生突變引起。AOC 1044旨在向骨骼肌和心臟組織提供磷酸二酰胺嗎啉低聚物（PMO），從而恢復(fù)DMD基因的閱讀框架，并使較小但仍有功能的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白得以產(chǎn)生。目前，AOC 1044正在針對(duì)DMD44患者進(jìn)行I/II 期臨床試驗(yàn)評(píng)估。
Dyne Therapeutics
Dyne Therapeutics 成立于2018年，總部位于馬薩諸塞州。Dyne Therapeutics憑借其專有的FORCE平臺(tái)開發(fā)AOC藥物，可以實(shí)現(xiàn)向肌肉組織靶向給藥、延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間、可重復(fù)給藥、可針對(duì)疾病的遺傳基礎(chǔ)阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展。
同Avidity 一樣，Dyne公司的研發(fā)管線聚焦于三大罕見肌肉疾病：DM1、DMD、FSHD。公司在研產(chǎn)品主要有三款：DYNE-101、DYNE-251、DYNE-301。
DYNE-101由專有的 Fab 與反義寡核苷酸 (ASO) 連接組成。旨在通過(guò)降低細(xì)胞核中突變DMPK RNA的水平，解決DM1的遺傳基礎(chǔ)問(wèn)題。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，DYNE-101顯示出良好的安全性，并通過(guò)顯著減少野生型DMPK RNA證明了其增強(qiáng)的肌肉分布。
2023年5月，EMA授予DYNE-101孤兒藥資格認(rèn)定。目前，DYNE-101正在進(jìn)行I/II期全球多中心臨床研究。
DYNE-251 由專有的Fab與PMO連接組成。在臨床前研究中，DYNE-251在mxd小鼠模型中使基因發(fā)生跳躍的能力持久，誘導(dǎo)骨骼肌和心肌中的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白表達(dá)從而減少肌肉損傷、增加肌肉功能。
2022年，F(xiàn)DA授予DYNE-251快速通道資格，用于治療適合外顯子51跳躍突變的DMD。目前，DYNE-251正在I/II期DELIVER全球臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。
DYNE-301由專有的Fab與ASO連接組成，旨在通過(guò)減少肌肉組織中DUX4的表達(dá)來(lái)解決FSHD的遺傳基礎(chǔ)。Dyne獲得的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)顯示，DYNE-301能降低FSHD患者DUX4生物標(biāo)志物的表達(dá)。
除以上兩家公司外，布局AOC賽道的海外藥企還有Tallc Therapeutics、Denali Therapeutics等。Tallc 公司主要聚焦于腫瘤適應(yīng)癥，其技術(shù)平臺(tái)可提供有效的Toll樣受體（TLR9）激動(dòng)劑（T-CpG），通過(guò)選擇T-CpG偶聯(lián)合適的細(xì)胞靶點(diǎn)和抗體，激活局部腫瘤微環(huán)境中或全身的特異性免疫細(xì)胞群。Denali 公司專注于神經(jīng)退行性疾病，公司開發(fā)了專有的轉(zhuǎn)運(yùn)載體技術(shù)平臺(tái)，能夠使治療用生物大分子更有效地穿過(guò)血腦屏障，包括抗體、蛋白質(zhì)和寡核苷酸，從而將這些生物大分子傳遞到大腦。
國(guó)內(nèi)布局AOC領(lǐng)域的藥企較少，迦進(jìn)生物在這一領(lǐng)域一枝獨(dú)秀。公司專注于以偶聯(lián)方式實(shí)現(xiàn)小核酸的肝外遞送，將罕見病、腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病作為首要布局方向。公司核心產(chǎn)品CGB1001已經(jīng)在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了積極的數(shù)據(jù)，適應(yīng)癥為1型肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良。
AOC療法通過(guò)將成熟的單克隆抗體技術(shù)與寡核苷酸療法的精確性和有效性相結(jié)合，進(jìn)入以前無(wú)法治療的組織和細(xì)胞類型，從而為當(dāng)前缺乏有效治療手段的各種嚴(yán)重疾病提供潛在的治療選擇。與當(dāng)下熱門的ADC、雙抗相比，AOC賽道競(jìng)爭(zhēng)壓力小，市場(chǎng)前景廣闊，值得押注。
主要參考資料：
1、Avidity biosciences receives FDA Orphan Drug Designation for AOC 1044 for treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in people with mutations amenable.
2、Kalina Paunovska, et al. Drug delivery systems for RNA therapeutics. Nat Rev Genet. 2022 May;23(5):265-280. doi: 10.1038/s41576-021-00439-4.
3https://www.biospace.com/article/releases/avidity-biosciences-receives-fda-orphan-drug-designation-for-aoc-1020-for-the-treatment-of-facioscapulohumeral-muscular-dystrophy/.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
