近日，Citius Pharmaceuticals宣布，F(xiàn)DA已接受其藥物 Lymphir的生物制品許可申請（BLA），用于至少經(jīng)過一次全身性治療的復(fù)發(fā)或難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）的治療。該申請的PDUFA目標(biāo)日期為2024年8月13日。

       Lymphir是一種將白喉毒素片段與白細(xì)胞介素-2（IL-2）受體結(jié)合域相結(jié)合的重組融合蛋白，其通過與細(xì)胞表面的IL-2受體結(jié)合，來精確遞送白喉毒素，使進(jìn)入細(xì)胞的白喉毒素片段抑制惡性T細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成。

       此次BLA申請主要基于一項關(guān)鍵性III期研究。該試驗結(jié)果顯示，經(jīng)獨立審查委員會（IRC）評估，Lymphir達(dá)到36.2%的客觀緩解率（ORR）。研究者進(jìn)行的效力分析發(fā)現(xiàn)的ORR為42.3%。

       值得一提的是，Lymphir是抗腫瘤藥物Onak的一種純化重組制劑，通過對Onak的原始配方進(jìn)行改進(jìn)，Lymphir具有更高的純度以及生物活性。Onak由衛(wèi)材公司研發(fā)，于1999年獲FDA批準(zhǔn)上市，后來因血管滲漏等安全性問題自愿撤市。

       IL-2的雙面性

       IL-2是免疫系統(tǒng)中一類重要的細(xì)胞生長因子，本質(zhì)上來說，IL-2是一種在維持T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的正常功能中起著重要作用的球狀糖蛋白。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)IL-2具有雙重活性：在高劑量環(huán)境下，IL-2可促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞增殖，驅(qū)動抗癌活性；低劑量IL-2則會選擇性激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），從而抑制免疫激活。也正是這個原因，使得IL-2藥物研發(fā)存在很大困難。其中一個挑戰(zhàn)便是如何使IL-2特異性激活一個T細(xì)胞群（效應(yīng)T細(xì)胞）而非另一個T細(xì)胞群（Tregs）。

       后來的研究發(fā)現(xiàn)，IL-2的雙面性與IL-2結(jié)合的受體有著密切關(guān)系，IL2的受體復(fù)合物有三聚體形式（由α、β和γ鏈組成）和二聚體形式（僅由β和γ鏈組成）。其中三聚體主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞與Treg細(xì)胞表面，與IL-2的親和力最強(qiáng)。因此只需低劑量的IL-2即可激活下游信號通路，促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖與活化。二聚體形式的受體復(fù)合物存在于記憶性T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面，以中親和力結(jié)合IL-2，因此需要高劑量的IL-2才能激活下游信號通路。

       目前，大部分研發(fā)者通過改造IL-2結(jié)構(gòu)以改變對三聚體受體復(fù)合物的親和力，導(dǎo)向優(yōu)先結(jié)合二聚體，以激發(fā)IL-2的抗腫瘤潛能。BMS、賽諾菲、羅氏等紛紛在這一領(lǐng)域布局。

       IL-2藥物研發(fā)進(jìn)展

       Nektar/BMS

       Nektar是一家深度聚焦IL-2藥物研發(fā)的公司。其開發(fā)的第一款I(lǐng)L-2藥物NKTR-214曾得到BMS的青睞。

       NKTR-214是一款新一代PEG化的IL-2藥物，創(chuàng)新性地將6個PEG分子與IL-2相連形成NKTR-214前藥，在注射入體內(nèi)后，PEG基團(tuán)不可逆地脫落并形成具有藥物活性的2-PEG和1-PEG活性成分。二者對IL-2R二聚體受體具有較高親和力，而對IL-2R三聚體受體親和力較低，從而在刺激免疫系統(tǒng)的同時減少了對Tregs增殖的促進(jìn)作用。

       2018年，BMS與Nektar達(dá)成協(xié)議，將共同挖掘NKTR-214聯(lián)用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多種類型腫瘤中的治療潛力，不過這一合作并不順利。

       2022年3月，Nektar/BMS共同宣布NKTR-214聯(lián)合Opdivo治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期PIVOT-12研究失敗；2022年4月，Nektar/BMS宣布NKTR-214+Opdivo治療腎細(xì)胞癌和膀胱癌的兩項臨床研究亦失敗。至此，兩家公司決定終止NKTR-214+Opdivo的全球臨床開發(fā)計劃。

       Synthorx/賽諾菲

       2019年12月，賽諾菲以25億美元收購Synthorx，同時獲得了其工程化偏向性IL-2抗體藥物THOR-707。對于THOR-707，賽諾菲曾把它看作是"一種有可能成為下一代免疫腫瘤聯(lián)合療法基礎(chǔ)的分子"。

       不過在THOR-707聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期臨床研究中，未達(dá)到PFS和ORR的主要終點，賽諾菲宣布終止THOR-707的開發(fā)。

       羅氏

       羅氏在IL-2藥物研發(fā)方面獨辟蹊徑。它將偏向性IL-2與一種具有阻斷功能的、高親和力的PD-1抗體融合，產(chǎn)生PD-1/IL-2v抗體融合蛋白。PD-1/IL2v與PD-1和IL-2Rβγ的順式結(jié)合恢復(fù)了在沒有CD25（IL-2Rɑ）結(jié)合的情況下可以將干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞分化為更好效應(yīng)器的能力，并提供了更好的療效。

       其開發(fā)的PD-1/IL-2v抗體融合蛋白的初步數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品不僅能有效解除PD-1免疫抑制，還能夠延長IL-2半衰期、激活I(lǐng)L-2信號傳導(dǎo)通路并擴(kuò)增T細(xì)胞，達(dá)到強(qiáng)效殲滅腫瘤細(xì)胞的效果。

       在國內(nèi)，針對IL-2靶點的布局，以恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實生物等為代表。

       恒瑞醫(yī)藥有兩款I(lǐng)L-2藥物在研，分別是SHR-1916和RS2102。SHR-1916采用PEG進(jìn)行修飾，一方面延長了半衰期，另一方面加入的PEG基團(tuán)能夠減弱或阻止IL-2與受體三聚體的相互作用。SHR-1916通過激活JAK1/JAK3/STAT5信號通路，促進(jìn)CD8+T和NK細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。恒瑞的另一款I(lǐng)L-2產(chǎn)品RS2102開發(fā)的方向則是聚焦于自免疾病。

       信達(dá)生物的IBI363是一款抗PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白。其IL-2臂采用α-biased設(shè)計，在提高療效的同時降低IL-2相關(guān)毒性，而PD-1結(jié)合臂可以實現(xiàn)對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。因此，IBI363具有同時阻斷PD-1/PD-L1通路和激活I(lǐng)L-2通路兩項功能，可以更精確有效地實現(xiàn)對腫瘤特異性T細(xì)胞的靶向和激活。

       在臨床前模型中，IBI363安全性良好。目前正在中國和澳大利亞進(jìn)行臨床I期研究。

       在IL-2藥物研發(fā)領(lǐng)域，君實生物主要依賴外部引進(jìn)。2020年8月，君實生物以2100萬元預(yù)付款，9.38億元里程碑金額，獲得志道生物IL-2藥物L(fēng)TC002全球范圍內(nèi)的獨占許可。2020年9月，君實生物又從Anwita引進(jìn)Anti-HSA-IL2Nα系列產(chǎn)品和相關(guān)ANWITA技術(shù)和知識產(chǎn)權(quán)，涉及IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物。

       IL-2最早于1976年被發(fā)現(xiàn)，事實上已經(jīng)是一個比較成熟的抗癌靶點。隨著技術(shù)的進(jìn)步，產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)找到了一些方法和途徑來增強(qiáng)IL-2對CD8+T細(xì)胞的激活并減少或阻斷對Tregs的激活，期待IL-2療法在免疫治療領(lǐng)域真正發(fā)光發(fā)熱。

       主要參考資料：

       1.https://rapport.bio/all-stories/nektar-il-2-legacy-two-sides-failure.

       2.H. Søndergaard & K. Skak. IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. Immunopharmacology 20092. Josef S. Smolen, Peter E. Lipsky. Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology 2007.

       3.https://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html.

       4.PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells.